Immunzellüberwachung bietet Einblicke in Krebs und Autoimmunerkrankungen

Immunzellüberwachung bietet Einblicke in Krebs und Autoimmunerkrankungen

LA JOLLA – Regulatorische T-Zellen (Tregs) sind die Verkehrspolizisten des Immunsystems. Sie weisen andere Arten von Immunzellen an, wann sie aufhören und wann sie gehen sollen. Zu lernen, wie man die Aktivität von Tregs steuert, hat wichtige Auswirkungen auf die Verbesserung der Krebsimmuntherapie sowie auf die Entwicklung besserer Behandlungen für Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Typ-1-Diabetes.

Nun hat ein Forschungsteam des Salk Institute erstmals ein Protein entdeckt, das sowohl das Überleben als auch die Funktion von Tregs steuert. Die Entdeckung, veröffentlicht in der Proceedings of the National Academy of Sciences Die Woche vom 6. November 2017 schlägt Möglichkeiten vor, die Funktion von Tregs zu beeinflussen und letztendlich immunbezogene Therapien wirksamer zu machen.

„Tregs stehen am Scheideweg der Entzündung“, sagt der leitende Autor Ronald Evans, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls von Salk für Molekular- und Entwicklungsbiologie. „Wenn Sie viele Tregs in der Umgebung haben, schwächen sie Ihre Immunantwort. Wenn Sie zu wenig davon haben, geraten Sie in eine chronische Entzündung.“

„Derzeit gibt es keine guten Ziele zur Bekämpfung von Tregs“, sagt Nanhai He, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Evans‘ Labor und Erstautor der Studie. „Dieser Befund ist sehr neu und sehr wichtig, denn er zeigt uns die Rolle des Zellstoffwechsels bei der Funktionsweise dieser Immunzellen.“

Das vom Team untersuchte Protein heißt Lkb1 (für Leberkinase B1). Kinasen sind Enzyme, die Reaktionen innerhalb von Zellen katalysieren. Bisher war bekannt, dass Lkb1 eine Rolle im Zellstoffwechsel spielt, aber bis zu dieser Studie wussten die Forscher nicht, dass es die Funktionen bei der Immunantwort von Tregs steuert.

„Wenn wir über den Stoffwechsel sprechen, denken die meisten Menschen an Faktoren wie das, was wir essen und wie viel wir trainieren“, sagt Annette Atkins, eine wissenschaftliche Mitarbeiterin in Evans‘ Labor. „Aber in diesem Fall betrachten wir den Stoffwechsel einzelner Zellen. Durch die Beeinträchtigung der Fähigkeit dieser Zellen, Energie zu erzeugen, kommt es zu sehr tiefgreifenden Autoimmunerkrankungen.“

In der aktuellen Studie verwendete das Team Mausmodelle, die über Folgendes verfügten Lkb1 Gen in ihren regulatorischen T-Zellen ausgeschaltet. Die Mäuse zeigten viele Symptome einer Autoimmunerkrankung und starben innerhalb weniger Wochen nach der Geburt. Weitere Untersuchungen ergaben, dass die normale Stoffwechselmaschinerie in den Tregs gestört war. Die Zellen hatten defekte Mitochondrien – Zellkraftwerke – und einen erschöpften ATP-Spiegel, der ihre wichtigste Brennstoffquelle ist.

„Durch diese Beobachtungen haben wir festgestellt, dass der Lkb1-Signalweg für die Energieversorgung der Tregs verantwortlich ist“, sagt er Ye Zheng, außerordentlicher Professor in Salks Nomis Foundation Laboratories for Immunobiology and Microbial Pathogenesis. „Ohne sie haben Tregs nicht genug Treibstoff, um zu funktionieren.“

„Es stellt sich heraus, dass Tregs viel Energie benötigen, um ihre Aufgabe zu erfüllen, die im Wesentlichen darin besteht, zu verhindern, dass andere Arten von T-Zellen den Körper angreifen“, fügt Michael Downes, ein leitender Wissenschaftler bei Salk, hinzu. „Das ist etwas, das bisher nicht erkannt wurde, und es ist eine wichtige Entdeckung.“

Die Forscher sagen, dass die Ergebnisse Auswirkungen sowohl auf die Krebsimmuntherapie als auch auf die Therapie von Autoimmunerkrankungen haben.

Bei Krebs werden Tregs von Tumoren rekrutiert und verhindern, dass andere Arten von T-Zellen, einschließlich zytotoxischer T-Zellen (auch CD8-Zellen genannt), Krebszellen angreifen und zerstören. „Um die Krebsimmuntherapie voranzutreiben, möchten wir Wege finden, den Lkb1-Signalweg zu blockieren“, erklärt Zheng. „Das Ergebnis dieser Hemmung wäre eine verstärkte Immunantwort anderer Arten von T-Zellen, die ihnen helfen würde, Tumore zu zerstören.“

Andererseits könnte die Steigerung der Fähigkeit von Tregs, andere Arten von Immunzellen zu unterdrücken, Autoimmunität verhindern, indem verhindert wird, dass diese Zellen Organe und andere Gewebe angreifen. Die Steigerung der Treg-Population hat auch das Potenzial, eine Immunabstoßung nach einer Organtransplantation zu verhindern.

Die Forscher sagen, dass Lkb1 selbst zwar schwer anzugreifen sei, sie jedoch bereits Moleküle stromabwärts im Signalweg identifiziert hätten, die mit Medikamenten verändert werden könnten. „Diese Medikamente könnten den Signalweg entweder hemmen oder verstärken, je nachdem, was wir von ihnen erwarten“, erklärt er. Die weitere Forschung des Teams wird sich auf die Entwicklung solcher Medikamente konzentrieren.

Weitere an der Studie beteiligte Forscher waren Weiwei Fan, Brian Henriquez und Ruth Yu von Salk; und Christopher Liddle von der University of Sydney.

Diese Arbeit wurde gefördert durch National Institutes of Health, der Nationales Institut für Umweltgesundheitswissenschaften, der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, der Stiftung Leducq und Ipsen/Biomeasure.