Herzerkrankungen, Leukämie im Zusammenhang mit einer Funktionsstörung des Zellkerns

Herzerkrankungen, Leukämie im Zusammenhang mit einer Funktionsstörung des Zellkerns

Salk-Wissenschaftler identifizieren den Zellkern als Treiber der Genexpression und manchmal auch von Krankheiten

LA JOLLA – Wir legen Dinge in einen Behälter, um sie organisiert und sicher aufzubewahren. In Zellen hat der Zellkern eine ähnliche Aufgabe: Er sorgt dafür, dass die DNA innerhalb einer umhüllenden Membran geschützt und intakt bleibt. Aber eine neue Studie von Wissenschaftlern des Salk Institute, ausführlich beschrieben in der Ausgabe vom 2. November Gene & Entwicklungzeigt, dass dieser Zellbehälter auf seinen Inhalt einwirkt, um die Genexpression zu beeinflussen.

„Unsere Forschung zeigt, dass die Kernmembran keine passive Hülle ist, wie viele Biologen angenommen haben, sondern eine aktive regulatorische Struktur“, sagt Salk-Professor Martin Heißer, der auch Inhaber des Lehrstuhls der Jesse and Caryl Philips Foundation ist. „Es interagiert nicht nur mit Teilen des Genoms, um die Genexpression voranzutreiben, sondern kann auch zu Krankheitsprozessen beitragen, wenn Komponenten fehlerhaft sind.“

Mithilfe einer Reihe molekularbiologischer Technologien entdeckte das Salk-Team, dass zwei Proteine, die in der Kernhülle sitzen, zusammen mit den membrandurchspannenden Komplexen, die sie bilden, aktiv mit DNA-Abschnitten assoziieren, um die Expression von Schlüsselgenen auszulösen. Ein besseres Verständnis dieser übergeordneten Funktionen könnte Einblicke in Krankheiten liefern, die offenbar mit funktionsgestörten Kernmembrankomponenten in Zusammenhang stehen, wie etwa Leukämie, Herzerkrankungen und Altersstörungen.

Historisch gesehen wurde angenommen, dass der Hauptzweck der Kernmembran darin besteht, den Inhalt des Kerns physisch vom Rest der Zelle zu trennen. Komplexe aus mindestens dreißig verschiedenen Proteinen, sogenannte Nukleoporine, bilden Tore (Poren) in der Membran und steuern, was hinein- und hinausgeht. Aber wie die Arbeit des Hetzer-Labors zu Nukleoporinen zeigt, haben diese Kernporenkomplexe (NPCs) nicht nur bloße Tore zum Zellkern, sondern auch überraschende regulatorische Auswirkungen auf die DNA im Inneren.

„Die Entdeckung, dass wichtige regulatorische Regionen des Genoms tatsächlich an Kernporen positioniert sind, war sehr unerwartet“, sagt Arkaitz Ibarra, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der Arbeit. „Und was noch wichtiger ist: Kernporenproteine ​​sind entscheidend für die Funktion dieser Genomstellen.“

Neugierig auf alle DNA-Regionen, mit denen Nukleoporine möglicherweise interagieren, wandte sich das Team einer menschlichen Knochenkrebszelllinie zu. Die Wissenschaftler verwendeten eine molekularbiologische Technik namens DamID, um genau zu bestimmen, wo zwei Nukleoporine, Nup153 und Nup93, mit dem Genom in Kontakt kamen. Anschließend verwendeten sie mehrere andere Sequenzierungstechniken, um zu verstehen, welche Gene in diesen Regionen wie betroffen waren.

Das Salk-Team entdeckte, dass Nup153 und Nup93 mit Abschnitten des Genoms, sogenannten Super-Enhancern, interagierten, die bekanntermaßen bei der Bestimmung der Zellidentität helfen. Da jede Zelle in unserem Körper über die gleiche DNA verfügt, unterscheidet sich eine Muskelzelle von einer Leber- oder Nervenzelle dadurch, welche bestimmten Gene in dieser Zelle aktiviert oder exprimiert werden. In der Salk-Studie wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von Nup153 und Nup93 die Expression von Super-Enhancer-gesteuerten Genen reguliert, und Experimente, die eines der beiden Proteine ​​zum Schweigen brachten, führten zu einer abnormalen Genexpression in diesen Regionen. Weitere Experimente in einer Lungenkrebs-Zelllinie validierten die Ergebnisse der Knochenkrebs-Linie: Es wurde festgestellt, dass Nukleoporine im NPC mit mehreren Super-Enhancer-Regionen interagieren, um die Genexpression voranzutreiben, während Experimente, die die NPC-Proteine ​​veränderten, die verwandte Genexpression fehlerhaft machten, obwohl die Proteine ​​erfüllten immer noch ihre primäre Rolle als Torwächter in der Zellmembran.

„Es war unglaublich, dass wir die Proteine ​​stören konnten, ohne ihre Gateway-Funktion zu beeinträchtigen, aber trotzdem die Genexpression in der Nähe gestört haben“, sagt Ibarra.

Die Ergebnisse stützen andere Arbeiten, die darauf hinweisen, dass Probleme mit der Kernmembran eine Rolle bei Herzerkrankungen, Leukämie und Progerie, einem seltenen vorzeitigen Alterungssyndrom, spielen.

„Die Menschen dachten, die Kernmembran sei nur eine Schutzbarriere, was vielleicht der Grund für ihre Entstehung ist. Aber es gibt noch viele weitere Regulierungsebenen, die wir nicht verstehen. Und es ist ein so wichtiger Bereich, weil bisher jedes Membranprotein, das untersucht wurde und bei dem festgestellt wurde, dass es mutiert oder falsch lokalisiert ist, eine Krankheit beim Menschen verursacht“, sagt Hetzer.

Weitere Autoren des Artikels waren Swati Tyagi vom Salk Institute, Chris Benner von der University of California, San Diego und Jonah Cool von Organovo Holdings, Inc.

Die Arbeit wurde gefördert durch die Human Frontier Science-Programm, National Institutes of Health Zuschuss R01GM098749, NIH Transformative Research Award R01NS096786, der Glenn-Stiftung für medizinische Forschung, hat das NOMIS-Stiftung, hat das Keck-Stiftung und American Cancer Society Auszeichnungsnummer P30CA014195.