Der Goldlöckchen-Effekt in der Alterungsforschung

Der Goldlöckchen-Effekt in der Alterungsforschung

Salk-Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die Telomerlänge genau richtig sein muss, damit Stammzellen gesund sind

LA JOLLA – Seit Forscher die Verkürzung der Telomere – der Schutzstrukturen an den Enden der Chromosomen – mit Alterung und Krankheit in Verbindung bringen, ist der Wettlauf um das Verständnis der Faktoren, die die Länge der Telomere bestimmen, im Gange. Jetzt haben Wissenschaftler am Salk Institute herausgefunden, dass ein Gleichgewicht aus Verlängerung und Kürzung in Stammzellen zu Telomeren führt, die, wie Goldlöckchen sagen würde, nicht zu kurz und nicht zu lang, sondern genau richtig sind.

Die Feststellung, die in der Ausgabe vom 5. Dezember 2016 erscheint Naturstruktur- und Molekularbiologie, vertieft unser Verständnis der Stammzellbiologie und könnte dazu beitragen, stammzellbasierte Therapien voranzutreiben, insbesondere im Zusammenhang mit Alterung und regenerativer Medizin.

„Diese Arbeit zeigt, dass die optimale Länge für Telomere ein sorgfältig regulierter Bereich zwischen zwei Extremen ist“, sagt er Jan Karlseder, Professor am Molekular- und Zellbiologielabor von Salk und leitender Autor der Arbeit. „Es war bekannt, dass sehr kurze Telomere eine Zelle schädigen. Völlig unerwartet war jedoch unsere Erkenntnis, dass Schäden auch dann auftreten, wenn die Telomere sehr lang sind.“

Telomere sind sich wiederholende DNA-Abschnitte an den Enden jedes Chromosoms, deren Länge durch ein Enzym namens Telomerase erhöht werden kann. Unsere Zellmaschinerie führt dazu, dass jedes Mal, wenn Zellen ihre DNA replizieren und sich teilen, ein kleiner Teil des Telomers abgetrennt wird. Da sich die Telomere mit der Zeit verkürzen, werden die Chromosomen selbst anfällig für Schäden. Schließlich sterben die Zellen ab. Die Ausnahme bilden Stammzellen, die Telomerase verwenden, um ihre Telomere wieder aufzubauen, sodass sie ihre Teilungsfähigkeit behalten und sich in praktisch jeden Zelltyp für das spezifische Gewebe oder Organ entwickeln („differenzieren“) können, sei es Haut, Herz oder Leber oder Muskel – eine Eigenschaft, die als Pluripotenz bekannt ist. Diese Eigenschaften machen Stammzellen zu vielversprechenden Werkzeugen für regenerative Therapien zur Bekämpfung altersbedingter Zellschäden und Krankheiten.

„In unseren Experimenten beeinträchtigte die Begrenzung der Telomerlänge die Pluripotenz und führte sogar zum Absterben von Stammzellen“, sagt Teresa Rivera, wissenschaftliche Mitarbeiterin bei Salk und Erstautorin des Artikels. „Dann wollten wir wissen, ob eine Erhöhung der Telomerlänge die pluripotente Kapazität erhöht. Überraschenderweise stellten wir fest, dass überlange Telomere fragiler sind und DNA-Schäden anhäufen.“

Karlseder, Rivera und Kollegen untersuchten zunächst die Telomererhaltung in im Labor gezüchteten Linien menschlicher embryonaler Stammzellen (ESCs). Mithilfe molekularer Techniken variierten sie die Telomeraseaktivität. Es überrascht vielleicht nicht, dass Zellen mit zu wenig Telomerase sehr kurze Telomere hatten und schließlich abstarben. Im Gegensatz dazu hatten Zellen mit erhöhten Telomerasespiegeln sehr lange Telomere. Doch anstatt dass diese Zellen gedeihen, entwickeln ihre Telomere Instabilitäten.

„Wir waren überrascht, als wir herausfanden, dass das Zwingen von Zellen, wirklich lange Telomere zu erzeugen, zu Telomerfragilität führt, was zur Entstehung von Krebs führen kann“, sagt Karlseder, der auch den Donald and Darlene Shiley Chair innehat. „Diese Experimente stellen die allgemein akzeptierte Vorstellung in Frage, dass eine künstlich erhöhte Telomerzahl das Leben eines Organismus verlängern oder die Gesundheit verbessern könnte.“

Das Team beobachtete, dass sehr lange Telomere Trimmmechanismen aktivierten, die von einem Proteinpaar namens XRCC3 und Nbs1 gesteuert wurden. Die Experimente des Labors zeigen, dass eine verringerte Expression dieser Proteine ​​in ESCs das Trimmen der Telomere verhinderte, was bestätigt, dass XRCC3 und Nbs1 tatsächlich für diese Aufgabe verantwortlich sind.

Als nächstes untersuchte das Team induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs), bei denen es sich um differenzierte Zellen (z. B. Hautzellen) handelt, die wieder in einen stammzellähnlichen Zustand umprogrammiert werden. iPSCs sind gängige und entscheidende Werkzeuge für potenzielle Stammzelltherapien, da sie genetisch an Spender angepasst werden können und leicht erhältlich sind. Die Forscher entdeckten, dass iPSCs Marker für das Trimmen von Telomeren enthalten, was ihre Anwesenheit zu einem nützlichen Indikator dafür macht, wie erfolgreich eine Zelle neu programmiert wurde.

„Die Neuprogrammierung von Stammzellen ist ein großer wissenschaftlicher Durchbruch, aber die Methoden werden noch perfektioniert. Zu verstehen, wie die Telomerlänge reguliert wird, ist ein wichtiger Schritt zur Verwirklichung des Versprechens von Stammzelltherapien und regenerativer Medizin“, sagt Rivera.

Weitere Autoren waren Candy Haggblom vom Salk Institute und Sandro Cosconati vom Zweite Universität von Neapel.

Die Arbeit wurde gefördert durch die Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin Ausbildungsstipendium TG2-01158, das Krebszentrum des Salk Institute Core Grant (P30CA014195), der National Institutes of Health (R01GM087476, R01CA174942), die Highland Street-Stiftung, die Fritz B. Burns Foundation, die Emerald Foundation und die Glenn Center für Altersforschung.