Die atemberaubende genomische Vielfalt des Gehirns wurde enthüllt

Die atemberaubende genomische Vielfalt des Gehirns wurde enthüllt

Eine multiinstitutionelle Zusammenarbeit unter der Leitung des Salk Institute zeigt, dass die Hälfte unserer gesunden Neuronen große Insertionen oder Deletionen in der DNA aufweisen

LA JOLLA – Unser Gehirn enthält eine überraschende Vielfalt an DNA. Auch wenn uns beigebracht wird, dass jede Zelle in unserem Körper die gleiche DNA hat, weisen die meisten Zellen im Gehirn tatsächlich Veränderungen in ihrer DNA auf, die jedes Neuron ein wenig anders machen.

Jetzt haben Forscher am Salk Institute und ihre Mitarbeiter gezeigt, dass eine Quelle dieser Variation – sogenannte Long Interspersed Nuclear Elements oder L1s – in 44 bis 63 Prozent der gesunden Neuronen vorhanden ist und DNA nicht nur einfügen, sondern auch entfernen kann. Früher war bekannt, dass es sich bei diesen L1 um kleine DNA-Stücke, sogenannte „springende Gene“, handelt, die sich im gesamten Genom kopieren und einfügen. Die Forscher fanden jedoch heraus, dass sie auch große Löschungen ganzer Gene verursachen. Darüber hinaus können solche Variationen die Expression von Genen beeinflussen, die für die Entwicklung des Gehirns entscheidend sind.

Die Ergebnisse wurden am 12. September 2016 in der Zeitschrift veröffentlicht Nature Neuroscience, kann helfen zu erklären, was jeden von uns einzigartig macht – warum zum Beispiel sogar eineiige Zwillinge so unterschiedlich sein können – und wie springende Gene schief gehen und Krankheiten verursachen können.

„Im Jahr 2013 entdeckten wir, dass verschiedene Neuronen im selben Gehirn über unterschiedliche DNA-Komplemente verfügen, was darauf hindeutet, dass sie sogar innerhalb derselben Person leicht unterschiedlich funktionieren“, sagt der leitende Forscher der Studie Rusty Gage, Professor am Salk's Laboratory of Genetics und Inhaber des Vi und John Adler-Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen. „Diese aktuelle Studie enthüllt eine neue und überraschende Form der Variation, die uns helfen wird, die Rolle von L1s zu verstehen, nicht nur in gesunden Gehirnen, sondern auch bei denen, die davon betroffen sind Schizophrenie und Autismus"

Im Jahr 2005 entdeckte Gages Team L1s als Mechanismus der Genomdiversität im Gehirn. Doch erst als es möglich wurde, das gesamte Genom einer einzelnen Zelle zu sequenzieren, konnten Wissenschaftler die Menge und Art dieser Variationen in den Griff bekommen. Verwendung der Einzelzellsequenzierung, ausführlich beschrieben in einem Artikel aus dem Jahr 2013 Forschung In ihrer Arbeit konnte Gages Gruppe nachweisen, dass große DNA-Stücke in das Genom der Zellen eingefügt oder gelöscht wurden.

Aber selbst in dieser Studie waren die Mechanismen, die für die Entstehung von Insertionen und Deletionen verantwortlich sind, unklar, was es schwierig machte, zu entschlüsseln, ob bestimmte Regionen des Genoms mehr oder weniger wahrscheinlich verändert waren und ob springende Gene mit den Deletionen in Zusammenhang standen.

In der neuen Studie entwickelten Gage, die Co-Erstautoren Jennifer Erwin und Apuã Paquola sowie ihre Mitarbeiter eine Methode, um die L1-assoziierten Varianten in gesunden Neuronen für die Sequenzierung besser zu erfassen, und erstellten einen Rechenalgorithmus, um die Variationen mit größerer Genauigkeit als zuvor zu unterscheiden.

Mithilfe von Stammzellen, die in einer Schale dazu gebracht werden, sich in Neuronen zu differenzieren, stellte das Team fest, dass L1-Zellen anfällig für DNA-Brüche sind. Das liegt daran, dass ein bestimmtes Enzym, das sich durch L1-Punkte im Genom frisst, während der Differenzierung besonders aktiv ist. Menschen erben einige L1-Zellen von ihren Eltern, und das Enzym scheint in der Nähe dieser Stellen zu schneiden, stellte die Gruppe fest.

„Das Überraschende war, dass wir dachten, L1s könnten nur an neuen Orten eingesetzt werden. Aber die Tatsache, dass sie Deletionen verursachen, bedeutet, dass sie das Genom stärker beeinflussen“, sagt Erwin, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Gages Gruppe.

Gage glaubt, dass Vielfalt gut für das Gehirn sein kann – schließlich fehlen in etwa der Hälfte unserer Gehirnzellen große Stücke fehlender oder eingefügter DNA, die allein durch L1s verursacht werden –, aber zu viel davon kann Krankheiten verursachen.

Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass Neuronen, die von Personen mit Schizophrenie oder der seltenen Autismus-assoziierten Störung Rett-Syndrom stammen, mehr als normale Mengen an L1-Variationen in ihren Genomen aufweisen. In der neuen Studie untersuchte das Team ein mit Schizophrenie assoziiertes Gen namens DLG2, bei dem die Einführung von L1-Variationen die Expression des Gens und die anschließende Reifung von Neuronen verändern kann. Die Gruppe plant, die Rolle von L1-Variationen in anderen Genen und ihre Auswirkungen auf die Gehirnaktivität und Krankheiten zu untersuchen.

Weitere Autoren der Studie sind Tatjana Singer, Iryna Gallina, Carolina Quayle, Tracy Bedrosian, Cheyenne Butcher, Joseph Herdy und Anindita Sarkar von Salk; Mark Novotny und Roger Lasken von der J. Craig Venter Institut; Francisco Alves von der Universität von São Paulo in Brasilien; und Alysson Muotri von der University of California, San Diego.

Die Forschung wurde von der George E. Hewitt Foundation for Medical Research unterstützt Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin, der National Institutes of Health (MH095741, MH088485), die G. Harold & Leila Y. Mathers Stiftung, die Engman Foundation, die Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, der Paul G. Allen Familienstiftung, der Glenn Center für Altersforschung am Salk Institute und JPB-Stiftung.