Immunzellen des Gehirns stehen im Zusammenhang mit Alzheimer, Parkinson und Schizophrenie

Immunzellen des Gehirns stehen im Zusammenhang mit Alzheimer, Parkinson und Schizophrenie

Wissenschaftler von Salk und der UC San Diego führten eine umfangreiche Mikroglia-Untersuchung durch und deckten Zusammenhänge mit neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Erkrankungen auf

LA JOLLA – Wissenschaftler haben zum ersten Mal die molekularen Marker charakterisiert, die die vordersten Linien der Immunabwehr des Gehirns – Zellen, die Mikroglia genannt werden – einzigartig machen. Dabei entdeckten sie weitere Hinweise darauf, dass Mikroglia bei einer Vielzahl neurodegenerativer und psychiatrischer Erkrankungen eine Rolle spielen könnten, darunter Alzheimer, Parkinson und Huntington sowie Schizophrenie, Autismus und Depression.

„Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns, aber wie sie im menschlichen Gehirn funktionieren, ist nicht genau verstanden“, sagt Rusty Gage, Professor am Salk's Laboratory of Genetics, dem Vi und John Adler Lehrstuhl für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen und leitender Autor der neuen Arbeit. „Unsere Arbeit stellt nicht nur Verbindungen zu Krankheiten her, sondern bietet auch einen Ausgangspunkt, um die grundlegende Biologie dieser Zellen besser zu verstehen.“

Gene, die zuvor mit neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden, werden in Mikroglia im Vergleich zu anderen Gehirnzellen in höherem Maße aktiviert, berichtete das Team in Forschung am 25. Mai 2017. Während der Zusammenhang zwischen Mikroglia und einer Reihe von Erkrankungen bereits in der Vergangenheit untersucht wurde, bietet die neue Studie eine molekulare Grundlage für diesen Zusammenhang.

„Diese Studien stellen den ersten systematischen Versuch dar, Mikroglia molekular zu entschlüsseln“, sagt Christopher Glass, Professor für Zelluläre und Molekulare Medizin und Professor für Medizin an der University of California San Diego, auch leitender Autor des Artikels. „Unsere Ergebnisse liefern die Grundlage für das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen, die positive oder pathologische Funktionen dieser Zellen bestimmen.“

Mikroglia sind eine Art Makrophagen, weiße Blutkörperchen, die im ganzen Körper vorkommen und Krankheitserreger oder andere Fremdstoffe zerstören können. Es ist bekannt, dass sie stark auf ihre Umgebung reagieren und auf Veränderungen im Gehirn reagieren, indem sie entzündungsfördernde oder entzündungshemmende Signale aussenden. Sie unterbrechen auch die Verbindungen zwischen Neuronen, wenn Zellen beschädigt oder erkrankt sind. Aber Mikroglia sind bekanntermaßen schwer zu untersuchen. Sie können nicht einfach in einer Kulturschale gezüchtet werden und sterben außerhalb eines lebenden Gehirns schnell ab.

Nicole Coufal, eine pädiatrische Intensivmedizinerin an der UC San Diego, die auch im Gage-Labor in Salk arbeitet, wollte Mikroglia aus Stammzellen herstellen. Sie erkannte jedoch, dass es keine Möglichkeit gab, festzustellen, ob es sich bei den resultierenden Zellen tatsächlich um Mikroglia handelte.

„Es gab keinen eindeutigen Marker, der Mikroglia von zirkulierenden Makrophagen im Rest des Körpers unterschied“, sagt sie.

David Gosselin und Dylan Skola machten sich im Glass-Labor zusammen mit Coufal und ihren Mitarbeitern daran, die molekularen Eigenschaften von Mikroglia zu charakterisieren. Sie arbeiteten mit Neurochirurgen an der UC San Diego zusammen, um Gehirngewebe von 19 Patienten zu entnehmen, die sich alle einer Gehirnoperation wegen Epilepsie, eines Gehirntumors oder eines Schlaganfalls unterzogen. Sie isolierten Mikroglia aus Gewebebereichen, die von der Krankheit nicht betroffen waren, sowie aus Mäusegehirnen und machten sich dann daran, die Zellen zu untersuchen. Die Arbeit wurde durch eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Laborwissenschaftlern, Bioinformatikern und Klinikern ermöglicht.

Das Team nutzte eine Vielzahl molekularer und biochemischer Tests, die innerhalb weniger Stunden nach der Entnahme der Zellen durchgeführt wurden, um zu charakterisieren, welche Gene in Mikroglia ein- und ausgeschaltet werden, wie die DNA durch regulatorische Moleküle markiert wird und wie sich diese Muster ändern, wenn die Zellen sind kultiviert.

Sie fanden heraus, dass Mikroglia Hunderte von Genen aufweisen, die stärker exprimiert werden als andere Arten von Makrophagen, sowie im Vergleich zu anderen Arten von Gehirnzellen unterschiedliche Muster der Genexpression aufweisen. Nach der Kultivierung der Zellen begannen sich jedoch die Genmuster der Mikroglia zu verändern. Innerhalb von nur sechs Stunden wurde die Expression von mehr als 2,000 Genen um mindestens das Vierfache verringert. Die Ergebnisse unterstreichen, wie abhängig Mikroglia von ihrer Umgebung im Gehirn sind und warum Forscher Schwierigkeiten haben, sie zu kultivieren.

Als nächstes analysierten die Forscher, ob eines der Gene, die in Mikroglia im Vergleich zu anderen Zellen hochreguliert waren, zuvor an Krankheiten beteiligt war. Sie fanden heraus, dass Gene, die mit einer Vielzahl neurodegenerativer und psychiatrischer Erkrankungen in Zusammenhang stehen, in Mikroglia stark exprimiert werden.

„Ein wirklich hoher Anteil der Gene, die mit Multipler Sklerose, Parkinson und Schizophrenie in Zusammenhang stehen, wird in Mikroglia viel stärker exprimiert als im Rest des Gehirns“, sagt Coufal. „Das deutet darauf hin, dass es einen Zusammenhang zwischen Mikroglia und den Krankheiten gibt.“

Bei Alzheimer wurden mehr als die Hälfte der Gene, von denen bekannt ist, dass sie das Krankheitsrisiko einer Person beeinflussen, in Mikroglia stärker exprimiert als in anderen Gehirnzellen.

Bei Mäusen waren jedoch viele der Krankheitsgene in Mikroglia nicht so stark exprimiert. „Das zeigt uns, dass Mäuse möglicherweise nicht die besten Modellorganismen für einige dieser Krankheiten sind“, sagt Coufal.

Es bedarf weiterer Arbeit, um genau zu verstehen, wie Mikroglia bei Menschen mit Krankheiten verändert werden können, aber das neue molekulare Profil von Mikroglia bietet Forschern eine Möglichkeit, mit dem Versuch zu beginnen, die Zellen besser zu kultivieren oder Stammzellen dazu zu bringen, sich für zukünftige Studien zu Mikroglia zu entwickeln.

Weitere Forscher an der Studie waren Baptiste Jaeger, Carolyn O'Connor, Conor Fitzpatrick, Monique Pena und Amy Adair vom Salk Institute; Inge Holtman, Johannes Schlachetzki, Eniko Sajti, Martina Pasillas, David Gona und Michael Levy von der University of California San Diego; und Richard Ransohoff von Biogen.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse des gefördert Larry L. Hillblom-Stiftung, National Institutes of Health, Kanadisches Institut für Gesundheitsforschung, Multiple Sklerose Gesellschaft von Kanada, University of California San Diego, Dutch MS Research Foundation, Gemmy and Mibeth Tichelaar Foundation, DFG, the JPB-Stiftung, Dolby Family Ventures, Die Paul G. Allen Family Foundation, die Engman Foundation, der Ben and Wanda Hildyard Chair in Hereditary Diseases.