Forscher lernen, wie man alte Gehirnzellen wachsen lässt

Forscher lernen, wie man alte Gehirnzellen wachsen lässt

LA JOLLA–Zum ersten Mal können Wissenschaftler Hautproben älterer Patienten verwenden, um Gehirnzellen zu erzeugen, ohne zuvor die Jugenduhr in den Zellen zurückzustellen. Die neue Technik, die Zellen hervorbringt, die denen im Gehirn älterer Menschen ähneln, wird ein Segen für Wissenschaftler sein, die sich mit altersbedingten Krankheiten befassen Alzheimer und Parkinson.

„Dadurch können wir altersbedingte Signaturen in den Zellen behalten, sodass wir die Auswirkungen des Alterns auf das Gehirn leichter untersuchen können“, sagt er Rusty Gage, Professor am Salk Institute Labor für Genetik und leitender Autor des Artikels, veröffentlicht am 8. Oktober 2015 in Cell Stammzelle.

„Mit diesem leistungsstarken Ansatz können wir damit beginnen, viele Fragen zur Physiologie und molekularen Maschinerie menschlicher Nervenzellen zu beantworten – nicht nur zum Thema gesundes Altern, sondern auch zum pathologischen Altern“, sagt er Martin Heißer, ein Salk-Professor, der ebenfalls an der Arbeit beteiligt war.

Salk-Wissenschaftler haben eine neue Technik entwickelt, um gealterte Gehirnzellen aus der Haut von Patienten zu züchten. Fibroblasten (Zellen im Bindegewebe) von älteren menschlichen Spendern werden direkt in induzierte Neuronen umgewandelt, wie gezeigt.

Hier tippen für ein hochauflösendes Bild.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Historisch gesehen waren Tiermodelle – von der Fruchtfliege bis zur Maus – die bevorzugte Technik, um die biologischen Folgen des Alterns zu untersuchen, insbesondere in Geweben, die nicht einfach von lebenden Menschen entnommen werden können, wie etwa dem Gehirn. In den letzten Jahren haben Forscher zunehmend auf Stammzellen zurückgegriffen, um verschiedene Krankheiten beim Menschen zu untersuchen. Wissenschaftler können beispielsweise Hautzellen von Patienten nehmen und sie in induzierte pluripotente Stammzellen umwandeln, die die Fähigkeit haben, sich in jede beliebige Zelle im Körper zu verwandeln. Von dort aus können Forscher die Stammzellen dazu veranlassen, sich für weitere Untersuchungen in Gehirnzellen umzuwandeln. Aber dieser Prozess – selbst wenn Hautzellen von einem älteren Menschen entnommen werden – garantiert nicht, dass Stammzellen „ältere“ Eigenschaften haben.

„Als Forscher begannen, diese Zellen häufiger zu nutzen, wurde klar, dass die Zelle während des Prozesses der Neuprogrammierung zur Erzeugung von Stammzellen auch auf andere Weise verjüngt wurde“, sagt Jerome Mertens, Postdoktorand und Erstautor der neuen Arbeit.

Epigenetische Signaturen in älteren Zellen – Muster chemischer Markierungen auf der DNA, die bestimmen, welche Gene wann exprimiert werden – wurden dabei zurückgesetzt, um mit jüngeren Signaturen übereinzustimmen. Dies erschwerte die Untersuchung der Alterung des menschlichen Gehirns, da Forscher mit diesem Ansatz keine „alten“ Gehirnzellen erzeugen konnten.

Gage, Hetzer, Mertens und Kollegen entschieden sich für einen anderen Ansatz und wandten sich einer noch neueren Technik zu, die es ihnen ermöglicht, Hautzellen direkt in Neuronen umzuwandeln und so ein sogenanntes induziertes Neuron zu erzeugen. „Vor einigen Jahren haben Forscher gezeigt, dass dies unter vollständiger Umgehung des Vorläuferstadiums der Stammzelle möglich ist“, sagt Mertens.

Die Wissenschaftler sammelten Hautzellen von 19 Menschen im Alter von der Geburt bis zum 89. Lebensjahr und veranlassten sie, sich mithilfe der Technik der induzierten pluripotenten Stammzellen und des direkten Umwandlungsansatzes in Gehirnzellen umzuwandeln. Anschließend verglichen sie die Genexpressionsmuster in den resultierenden Neuronen mit Zellen aus obduzierten Gehirnen.

Jerome Mertens und Rusty Gage

Hier tippen für ein hochauflösendes Bild.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Bei der Anwendung der Methode der induzierten pluripotenten Stammzellen waren die Muster in den Neuronen erwartungsgemäß zwischen jungen und alten Proben nicht zu unterscheiden. Aber Gehirnzellen, die mithilfe der direkten Konversionstechnik erzeugt wurden, wiesen unterschiedliche Genexpressionsmuster auf, je nachdem, ob sie von jungen Spendern oder älteren Erwachsenen stammten.

„Die von uns abgeleiteten Neuronen zeigten Unterschiede je nach Alter des Spenders“, sagt Mertens. „Und sie zeigen tatsächlich Veränderungen in der Genexpression, die zuvor mit der Alterung des Gehirns in Verbindung gebracht wurden.“ Beispielsweise waren die Konzentrationen eines Kernporenproteins namens RanBP17 – dessen Rückgang mit Kerntransportdefekten zusammenhängt, die bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen – in den Neuronen älterer Patienten niedriger.

Nachdem nun gezeigt wurde, dass die direkte Umwandlung von Hautzellen in Neuronen diese Alterssignaturen beibehält, geht Gage davon aus, dass sich die Technik zu einem wertvollen Werkzeug für die Untersuchung des Alterns entwickeln wird. Und während die aktuelle Arbeit nur die Wirksamkeit bei der Herstellung von Gehirnzellen testete, vermutet er, dass eine ähnliche Methode es den Forschern ermöglichen wird, auch gealterte Herz- und Leberzellen herzustellen.

Weitere Forscher an der Studie waren Apua CM Paquola, Manching Ku, Emily Hatch, Lena Bohnke, Shauheen Ladjevardi, Sean McGrath, Benjamin Campbell, Hyungjun Lee, Joseph R. Hardy, J. Tiago Goncalves, Tomohisa Toda und Yongsung Kim vom Salk Institute ; Jürgen Winkler von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg; und Jun Yao von der Tsinghau-Universität.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse unterstützt G. Harold & Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftung, der JPB-Stiftung, der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith, CIRM, der Bundesministerium für Bildung und Forschung und den Glenn-Stiftung für medizinische Forschung.