Forscher identifizieren Neuronen, die an Todesfällen durch Überdosis beteiligt sind

Forscher identifizieren Neuronen, die an Todesfällen durch Überdosis beteiligt sind

Salk-Wissenschaftler zeigen, wie die Blockierung von Opioidrezeptoren in bestimmten Neuronen die Atmung während einer Überdosis wiederherstellen kann

LA JOLLA – Es ist seit langem bekannt, dass Todesfälle durch Opioid-Überdosierung durch Atemstörungen verursacht werden, aber der tatsächliche Mechanismus, durch den diese Medikamente die Atmung unterdrücken, wurde nicht verstanden. Nun hat eine neue Studie von Salk-Wissenschaftlern eine Gruppe von Neuronen im Hirnstamm identifiziert, die bei diesem Prozess eine Schlüsselrolle spielt.

Die Ergebnisse wurden am 8. Juni 2021 in der Zeitschrift veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigen, wie das Auslösen spezifischer Rezeptoren in diesen Neuronen eine Opioid-induzierte Atemdepression oder OIRD, die gestörte Atmung, die zu Todesfällen durch Überdosierung führt, verursacht. Es zeigt auch, wie das Blockieren dieser Rezeptoren dazu führen kann, dass OIRD rückgängig gemacht wird.

„Der zugrunde liegende Mechanismus, warum Opiate den Atemrhythmus verlangsamen und unterdrücken, ist noch nicht vollständig geklärt“, sagt der leitende Forscher Gesungene Han, Assistenzprofessor in Salks Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology. „Dieses Wissen kann ein Sprungbrett für bessere Behandlungsmöglichkeiten für OIRD sein.“

In den USA gab es im Jahr 93,000 mehr als 2020 Todesfälle durch Überdosierung, von denen schätzungsweise 60 Prozent auf Opioide wie Fentanyl zurückzuführen waren. Opioide wirken, indem sie an Proteine ​​auf Nervenzellen (Neuronen) binden, die Opioidrezeptoren genannt werden, und anschließend deren Aktivität hemmen. Derzeit ist Naloxon das einzige Medikament, von dem bekannt ist, dass es die Wirkung von Opioiden blockiert und eine Überdosierung rückgängig macht. Naloxon hat jedoch Einschränkungen, einschließlich einer kurzen Dauer, die eine mehrfache Verabreichung erfordert. Es wirkt auch systemisch und blockiert Opioidrezeptoren im gesamten Körper, einschließlich derjenigen, die Schmerzen kontrollieren.

Um spezifischere Strategien zur Rettung von OIRD zu entwickeln, machte sich Hans Team auf die Suche nach den atmenden Neuronen im Gehirn, die auch Opioidrezeptoren tragen. In der neuen Studie identifizierten die Forscher eine Gruppe von Neuronen, die eine bestimmte Art von Opioidrezeptor (den Mu-Opoidrezeptor) exprimieren und sich im Atmungsmodulationszentrum des Hirnstamms befinden; dann charakterisierten sie die Rolle dieser Neuronen bei OIRD.

Sie fanden heraus, dass bei Mäusen, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie keine Opioidrezeptoren in diesen Neuronen aufweisen, die Atmung nicht unterbrochen wurde, wenn sie Morphin ausgesetzt waren, wie dies bei Mäusen in der Kontrollgruppe der Fall war. Die Forscher fanden auch heraus, dass die Stimulierung dieser Rezeptoren bei Kontrollmäusen ohne Einführung von Opioiden Symptome von OIRD verursachte.

Das Team suchte dann nach Möglichkeiten, den Prozess umzukehren, indem es die überdosierten Mäuse mit chemischen Verbindungen behandelte, die auf andere Rezeptoren auf denselben Neuronen gerichtet waren, die eine entgegengesetzte Rolle wie der Opioidrezeptor spielen (sie eher aktivieren als hemmen).

„Wir entdeckten vier verschiedene chemische Verbindungen, die diese Neuronen erfolgreich aktivierten und die Atemfrequenz während der OIRD zurückbrachten“, sagte Erstautorin Shijia Liu, eine Doktorandin im Han-Labor. Die Erholung bei überdosierten Mäusen lag bei fast 100 Prozent, was das Team überraschte.

Als nächstes wollen die Forscher untersuchen, ob auch andere Zellgruppen bei OIRD eine Rolle spielen. Weitere Studien würden auch den Zusammenhang zwischen der Atemregulierung und der Schmerzwahrnehmung im Gehirn untersuchen und möglicherweise die Tür zur Entwicklung gezielterer Behandlungen für OIRD öffnen.

„Wir hoffen, die schmerzatmende Segregation auf molekularer oder Mikrokreisebene erklären zu können“, sagt Han, Inhaber des Lehrstuhls für Entwicklung des Pioneer Fund. „Auf diese Weise können wir versuchen, die Atmung wiederherzustellen, ohne die schmerzstillende Wirkung von Opioiden zu berühren.“

Weitere Autoren der Studie sind Dong-Il Kim, Tae Gyu Oh, Gerald M. Pao, Jong-Hyun Kim, Kuo-Fen Lee und Ronald M. Evans von Salk; Richard Palmiter von der University of Washington; und Matthew R. Banghart von der University of California San Diego.

Die Forschung wurde vom National Institute of Mental Health, der Simons Foundation Autism Research Initiative, der Brain Research Foundation, dem Klingenstein-Simons Fellowship Award in Neuroscience und der Rita Allen Foundation unterstützt.

DOI: X