Finden einer Ursache für neurologische Entwicklungsstörungen

Juli 30, 2019

Finden einer Ursache für neurologische Entwicklungsstörungen

Salk-Wissenschaftler entdecken einen Mechanismus, der eine Proteinmutation mit einer abnormalen Entwicklung des Nervensystems verbindet

Juli 30, 2019

LA JOLLA – Neuroentwicklungsstörungen aufgrund seltener genetischer Mutationen können zu atypischen kognitiven Funktionen, geistiger Behinderung und Entwicklungsverzögerungen führen. Es ist jedoch unklar, warum und wie dies geschieht. Wissenschaftler vermuteten, dass eine Mutation in einem Proteinkomplex die Ursache für eine Gruppe seltener genetischer Störungen sein könnte, und jetzt haben Forscher des Salk Institute den molekularen Mechanismus identifiziert, der diese Mutation mit einer abnormalen Entwicklung des Nervensystems verbindet. Die Ergebnisse des Teams, veröffentlicht in Molekulare Zelle am 30. Juli 2019 bringen Forscher dem Verständnis neurologischer Entwicklungsstörungen wie dem Nicolaides-Baraitser-Syndrom und anderen einen Schritt näher.

„Zum ersten Mal konnten wir den Mechanismus einer bekannten Genmutation charakterisieren, die an neurologischen Entwicklungsstörungen beteiligt ist“, sagt Assistenzprofessor Diana Hargreaves, leitender Autor und Inhaber des Richard Heyman and Anne Daigle Endowed Developmental Chair.

Die Grundursache hängt mit einem Proteinkomplex namens SWI/SNF-Komplex zusammen, der an der DNA-Regulation beteiligt ist und bei Mutation mit dem Nicolaides-Baraitser-Syndrom, dem Coffin-Siris-Syndrom, Autismus und sogar einigen Krebsarten in Verbindung gebracht wird. Diese Komplexe verpacken und formen die DNA im Zellkern neu, um den Zugang zu Genen entweder zu ermöglichen oder zu verhindern. Dennoch wissen Wissenschaftler nicht, wie sich Mutationen in einzelnen Untereinheiten des SWI/SNF-Komplexes auf dessen Funktion auswirken.

„Wir wollten verstehen, wie sich eine einzelne Mutation in der SMARCA2-Untereinheit auf die Gehirnentwicklung auswirkt“, sagt Fangjian Gao, der Erstautor der Arbeit und Postdoktorand bei Salk. „Wir erwarteten eine gewisse Auswirkung auf die neurologischen Entwicklungspfade, waren uns aber nicht sicher, wie konkret.“

Die Wissenschaftler verwendeten Zellkulturen in einer Schale, um Wachstumsmuster in betroffenen Gehirnzellen im Vergleich zu normalen Gehirnzellen zu modellieren. Sie verwendeten die Genbearbeitungstechnik CRISPR, um die beim Nicolaides-Baraitser-Syndrom beobachtete SMARCA2-Mutation nachzuahmen. Insbesondere fanden die Forscher heraus, dass gesunde Zellen eine minimale SMARCA2-Aktivität aufwiesen. Die Zellen mit der Mutation zeigten jedoch einen dramatischen Anstieg der SMARCA2-Aktivität und eine deutlich eingeschränkte Fähigkeit, Vorläufer von Neuronen, sogenannte neurale Vorläuferzellen, zu erzeugen. In diesem hochaktivierten Zustand beeinträchtigte SMARCA2 die Funktion des normalen SWI/SNF-Komplexes. Dies führte zu einem Dominoeffekt mit Veränderungen in der Genexpression, die zu einer abnormalen Gehirnentwicklung führten.

„Durch ein besseres Verständnis dieser Mutation in SMARCA2 haben wir einen scheinbar zentralen Entwicklungsprozess erschlossen, der bei Krankheitszuständen wie Autismus oder sogar Krebs gestört sein könnte“, sagt Hargreaves.

Weitere Autoren waren Nicholas J. Elliott, Josephine Ho und Maxim N. Shokhirev aus Salk sowie Alexzander Sharp von der University of California San Diego.

Die Arbeit wurde vom Helmsley Trust, den National Institutes of Health (9R35 GM128943-01 und R00 CA184043-03) und der V Foundation for Cancer Research (V2016-006) finanziert.

DOI: 10.1016/j.molcel.2019.06.024