31. Juli 2003
La Jolla, Kalifornien – Ein seit Jahren von Wissenschaftlern untersuchtes Enzym kann laut einer Studie der Forscher des Salk Institute, Beth Israel Deaconess, die Bildung von Proteinknäueln in den Nervenzellen des Gehirns verhindern – wie es bei Patienten mit altersabhängiger Alzheimer-Krankheit der Fall ist Medical Center und Harvard Medical School.
Diese Erkenntnisse über das Enzym namens Pin1 erscheinen in der Ausgabe der Zeitschrift Nature vom 31. Juli 2003 und bieten neue Einblicke in die Alzheimer-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen. Sie stellen eine der bedeutendsten genetischen Zusammenhänge dar, die bisher bei der Alzheimer-Krankheit festgestellt wurden, und könnten schließlich zu neuen Therapien führen, die dabei helfen, diese verheerenden Erkrankungen zu verhindern und zu behandeln.
„Wir haben jetzt gezeigt, dass Pin1 (Prolylisomerase) eine entscheidende Rolle beim Schutz vor altersbedingter Neurodegeneration spielt“, sagt der Zellbiologe Dr. Kun Ping Lu von Beth Israel, außerordentlicher Professor für Medizin an der Harvard Medical School und leitender Autor der Studie. „Dies ist ein überzeugendes Argument dafür, dass dieses Enzym in zukünftigen Studien zur Alzheimer-Krankheit berücksichtigt werden sollte.“
„Dies ist ein aufregender Fortschritt in unserem Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen“, fügt hinzu Tony Jäger Professor für Molekulargenetik am Salk Institute und Entdecker (mit Lu) von Pin1. „Als wir mit der Untersuchung von Pin1 begannen, wussten wir, dass alle tierischen Zellen über dieses Enzym verfügen und dass es wahrscheinlich wichtig sein würde, aber wir hatten keine Ahnung, dass es eine entscheidende Rolle dabei spielen würde, die Neuronen im Gehirn gesund zu halten.“
Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Menschen, betrifft schätzungsweise 4 Millionen Menschen in den USA, eine Zahl, die in den kommenden Jahren mit zunehmendem Alter der Babyboomer-Generation voraussichtlich deutlich ansteigen wird. Seitdem bei Autopsien von Alzheimer-Patienten erstmals Bündel von „Knäueln“ in den Neuronen des Gehirns entdeckt wurden, haben Forscher die Möglichkeit untersucht, dass die Überexpression eines Gens für diese Wendung der Ereignisse verantwortlich war. Diese neue Forschung stellt den ersten genetischen Beweis dafür dar, dass sich altersabhängige neurodegenerative Erkrankungen stattdessen entwickeln, weil ein Gen fehlt.
Tangles sind Bündel eines langen, fadenförmigen Proteins namens Tau. In gesunden Gehirnen dient Tau sowohl zum Aufbau als auch zur Unterstützung der „Gerüstsysteme“, die den Neuronen ihre Struktur und Funktion verleihen. Im Rahmen ihrer normalen Funktion werden Phosphate routinemäßig durch Prozesse, die als Phosphorylierung und Dephosphorylierung bekannt sind, zu Tau hinzugefügt und daraus entfernt. Bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit wird Tau jedoch mit überschüssigen Phosphatmolekülen belastet, was dazu führt, dass das Protein seine Form ändert und sich zu Fasern zusammenballt. Diese Fasern verheddern und verknoten sich und bilden starre Strukturen, die schließlich zur Zerstörung der betroffenen Neuronen in bestimmten Regionen des Gehirns führen, was zu Demenzsymptomen führt.
Geben Sie das Pin1-Enzym ein. Seit Lu und Hunter das Enzym 1995 identifizierten, ergaben Reagenzglasstudien, dass Pin1 die Fähigkeit besitzt, die Dephosphorylierung von Tau zu fördern und es in seine ursprüngliche Form zurückzubringen. Dieser Befund veranlasste die Wissenschaftler zu der Hypothese, dass Pin1 möglicherweise auch in der Lage sein könnte, die Bildung von Knäueln und die daraus resultierende Neurodegeneration zu verhindern. In dieser neuen Studie testeten die Forscher diese Hypothese, indem sie Pin1-Expressionsprofile in verschiedenen Gehirnregionen sowohl von gesunden Personen als auch von Patienten mit Alzheimer-Krankheit verglichen. Die Forscher erstellten außerdem ein Knockout-Mausmodell, um die Folgen der vollständigen Entfernung des Pin1-Gens zu untersuchen.
Ihre Ergebnisse zeigten deutlich, dass Pin1 erforderlich ist, um sicherzustellen, dass Neuronen normal funktionieren und um zu verhindern, dass sie einer altersbedingten Neurodegeneration zum Opfer fallen. „Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Pin1-Expression umgekehrt mit der neuronalen Anfälligkeit für Degeneration in normalen Gehirnen und mit der tatsächlichen Bildung von Tangles bei Patienten mit Alzheimer korreliert“, sagt Lu. „Außerdem fanden wir heraus, dass bei der Pin1-Knockout-Maus die Entfernung des Pin1-Gens allein ausreichte, um viele altersabhängige neurodegenerative Veränderungen hervorzurufen.“
Diese Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health finanziert.
Das Salk Institute for Biological Studies mit Sitz in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und den Bedingungen sowie der Ausbildung zukünftiger Generationen von Forschern widmet. Jonas Salk, MD, gründete das Institut 1960 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung der March of Dimes Birth Defects Foundation.
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