Enthüllung von Telo-seq: Ein Durchbruch in der Telomerforschung im Zusammenhang mit Alterung und Krebs

Enthüllung von Telo-seq: Ein Durchbruch in der Telomerforschung im Zusammenhang mit Alterung und Krebs

Wissenschaftler der Salk University stellen erstmals eine Methode zur Bestimmung der Länge und Sequenz von Telomeren auf einzelnen Chromosomen vor und liefern damit neue Einblicke in deren Dynamik bei Gesundheit und Krankheit

LA JOLLA – In jeder unserer Zellen sind lange DNA-Stränge zu Chromosomen gefaltet und mit schützenden Strukturen, den sogenannten Telomeren, bedeckt. Doch mit zunehmendem Alter verkürzen sich die Telomere und werden schließlich so stark abgebaut, dass unsere Chromosomen freiliegen und unsere Zellen absterben. Allerdings ist bisher unklar, wann und wie diese Verkürzung im Einzelnen auftritt und ob bestimmte Chromosomen stärker betroffen sind als andere.bis jetzt.

Wissenschaftler am Salk Institute haben ein bahnbrechendes Tool namens Telo-seq entwickelt, das die Erforschung von Telomeren im Zusammenhang mit Alterung und Krankheiten revolutionieren soll. Im Vergleich zu bestehenden Methoden, die sich mit der Sequenzierung ganzer Telomere schwertun und nur ihre durchschnittliche Länge über alle Chromosomen hinweg messen können, ermöglicht die neue Technik den Forschern, die vollständige Sequenz und die genaue Länge der Telomere auf jedem einzelnen Chromosom zu bestimmen.

Die Forscher nutzen Telo-seq bereits, um neue Telomerdynamiken in der menschlichen Gesundheit und bei Krankheiten mit bisher unerreichter Auflösung aufzudecken. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Nature Communications veröffentlicht am 18. Juni 2024 wird eine Flut neuer Studien und auf Telomere abzielender Therapeutika zur Behandlung altersbedingter Krankheiten inspirieren.

„Frühere Methoden zur Messung der Telomerlänge hatten eine niedrige Auflösung und waren ziemlich ungenau“, sagt der leitende Autor der Studie Jan Karlseder, Professor, wissenschaftlicher Leiter und Inhaber des Donald and Darlene Shiley-Lehrstuhls für Alterungsforschung am Salk College. „Wir konnten Hypothesen darüber aufstellen, welche Rolle einzelne Telomere bei der Alterung und Krebs spielen könnten, aber es war einfach unmöglich, diese Hypothesen zu testen. Jetzt können wir"

Karlseder und seine Kollegen arbeiteten eng mit Experten von Oxford Nanopore Technologies zusammen, um Aspekte ihrer Sequenzierungstechnik für lange Sequenzen mit neuartigen biochemischen und bioinformatischen Ansätzen zu kombinieren. Die daraus resultierende Methode beginnt am Ende jedes Telomers und sequenziert bis weit in die Subtelomerregion hinein. Dadurch können die Wissenschaftler identifizieren, welches Chromosom sie untersuchen, und seine Telomerstruktur und -zusammensetzung im Detail untersuchen.

Mithilfe dieser Technik haben die Forscher zahlreiche Merkmale der Telomerbiologie beschrieben, die Wissenschaftlern zuvor nicht zugänglich waren. Bisher haben sie beobachtet, dass innerhalb einzelner menschlicher Proben jeder Chromosomenarm unterschiedliche Telomerlängen aufweisen kann und dass diese Telomere in ihrer Verkürzungsrate erheblich variieren können. Diese Dynamik variiert in verschiedenen Geweben und Zelltypen innerhalb derselben Person, wahrscheinlich aus vielen Gründen, einschließlich der Menge an Stress und Entzündungen, die verschiedene Körperteile betreffen. Insgesamt deutet dies darauf hin, dass es potenzielle chromosomenarmspezifische Faktoren gibt, die die Telomerdynamik bei Alterung und Krankheit beeinflussen.

„Altern ist ein unglaublich heterogener Prozess, der jeden Menschen anders betrifft“, sagt Karlseder. „Wir sind sehr daran interessiert, ob Unterschiede beim Altern mit unterschiedlichen Telomerverkürzungsraten bei Menschen oder Chromosomen zusammenhängen und wie wir diesen Prozess möglicherweise verlangsamen können, um ein gesundes Altern zu fördern.“

Telo-seq kann auch unser Verständnis von Telomer-bedingten Krankheiten verbessern. Bei vielen Telomeropathien geht die Telomerlänge von Stammzellen zu Ende und sie verlieren ihre Fähigkeit, sich in neue, funktionsfähige Zellen zu teilen. Dies kann zu Haarausfall, Immunstörungen oder bestimmten Krebsarten führen. Telo-seq wird es Wissenschaftlern ermöglichen, zu untersuchen, ob diese Krankheiten innerhalb von Familien vererbt werden oder mit einzelnen Chromosomen zusammenhängen, um gezieltere Interventionen zu entwickeln.

Während eine Verkürzung der Telomere verheerende Auswirkungen auf die Lebensdauer einer Zelle haben kann, kann das umgekehrte Szenario ebenso schädlich sein. Wenn die Reparaturmechanismen der Telomere überaktiviert werden, können Zellen in einen „unsterblichen“ Zustand geraten und sich unbegrenzt teilen, was zu Krebs führt.

Um ein beschädigtes Telomer zu reparieren, können Zellen entweder das Enzym Telomerase oder einen anderen Mechanismus verwenden, der als alternative Verlängerung der Telomere (ALT) bekannt ist. Die Länge und Zusammensetzung der Telomere unterscheiden sich je nach verwendetem Erhaltungsmechanismus, aber bisher gab es für Wissenschaftler oder Kliniker keine effiziente Möglichkeit, dies zu messen.

„Mit Telo-seq können wir schnell feststellen, ob ein Krebs Telomerase-positiv oder ALT-positiv ist“, sagt Erstautor Tobias Schmidt, Postdoktorand in Karlseders Labor. „Das ist entscheidend, weil ALT-positive Krebserkrankungen oft aggressiver sind und andere Behandlungsansätze erfordern als Telomerase-positive Krebserkrankungen. In diesem Sinne könnte Telo-seq als schnelles und zuverlässiges Diagnoseinstrument eingesetzt werden, um Krebsarten zu identifizieren und individuellere Behandlungspläne zu erstellen.“

Über die vielen unmittelbaren klinischen Anwendungen hinaus sagen Karlseder und Schmidt, dass die größte Wirkung von Telo-seq darin bestehen wird, eine neue Ära der Telomerforschung einzuläuten.

„Telo-seq wird es uns ermöglichen, Fragen zu Entwicklung, Alterung, Stammzellen und Krebs zu beantworten, die wir mit bisherigen Werkzeugen einfach nicht beantworten konnten“, sagt Karsleder. „Wir wissen nicht einmal, was uns bisher entgangen ist, und ich denke, die Dinge, die wir jetzt zu lernen beginnen, sind wirklich nur die Spitze des Eisbergs. Es sind sehr spannende Zeiten für die Telomerforschung.“

Weitere Autoren sind Candy Haggblom, Jeffrey R. Jones und Fred H. Gage von Salk, Kelly A. Frazer von der UC San Diego sowie Carly Tyer, Preeyesh Rughan, Xiaoguang Dai, Sissel Juul und Scott Hickey von Oxford Nanopore Technologies, Inc.

Diese Arbeit wurde vom National Institute of Aging (P30AG068635, AG0773424), dem National Cancer Institute (CA227934, CA234047, P30CA014195), dem National Institute for General Medicine (GM142173), dem Helmsley Charitable Trust, dem Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center an der UC San Diego (AG062429), der European Molecular Biology Organization (ALTF 668-2019), der JBP Foundation (#2021-2961), dem Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research am Salk Institute und einem AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment Award unterstützt, der gemeinsam von der American Heart Association und der Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000) vergeben wurde.

DOI: 10.1038/s41467-024-48917-7