Ein Star ist geboren: Eine weniger bekannte Gehirnzelle rückt in den Mittelpunkt

Ein Star ist geboren: Eine weniger bekannte Gehirnzelle rückt in den Mittelpunkt

Mit der neuen Salk-Methode lassen sich menschliche Astrozyten effizient in einer Schale züchten, was Studien zu Schlaganfall, Alzheimer und Depression vorantreibt

LA JOLLA – Neuronen stehen seit langem im Rampenlicht der Neurowissenschaften – und das aus gutem Grund: Sie sind unglaublich wichtige zelluläre Akteure. Aber zunehmend werden sternförmige Stützzellen, sogenannte Astrozyten, als mehr als nur Nebenakteure in der reichhaltigen Leistung des Gehirns angesehen.

Salk-Forscher berichteten über eine neue Methode zur Gewinnung von Astrozyten aus Stammzellen, die weitreichende Möglichkeiten für die Erforschung von Krankheiten mit entzündlichen Merkmalen eröffnet. Das Protokoll, das in der Ausgabe vom 6. Juni 2017 beschrieben ist Stammzellberichte, bietet eine schnellere und effektivere Möglichkeit, Astrozyten für die Hirnforschung zu gewinnen, die zu Durchbrüchen bei der Behandlung so unterschiedlicher Erkrankungen wie Schlaganfall, Alzheimer oder psychiatrischen Störungen führen könnte.

„Diese Arbeit stellt einen großen Fortschritt in unserer Fähigkeit dar, neurologische Störungen in einer Schüssel zu modellieren“, sagt Salk-Professor Rusty Gage, Inhaber des Vi und John Adler-Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen und leitender Autor des Artikels. „Da Entzündungen der gemeinsame Nenner vieler Hirnerkrankungen sind, könnte ein besseres Verständnis der Astrozyten und ihrer Interaktionen mit anderen Zelltypen im Gehirn wichtige Hinweise darauf liefern, was bei Krankheiten schiefläuft.“

Es ist bekannt, dass Astrozyten Neuronen auf verschiedene Weise unterstützen, von der Versorgung mit Energie und physischen Gerüsten bis hin zur Beseitigung ihrer Abfälle. Astrozyten haben auch allgemeinere Gehirnfunktionen im Zusammenhang mit der Regulierung des Blutflusses und von Entzündungen (ein Marker für Verletzungen oder Krankheiten). Doch aktuelle Methoden, um ihre Entwicklung zu steuern und sie von menschlichen Stammzellen zu unterscheiden, sind zeitaufwändig und funktionell begrenzt. In der neuen Arbeit beschreiben die Salk-Forscher einen effizienteren Weg, Astrozyten zu differenzieren, die empfindlich auf Entzündungen reagieren und sehr ähnlich funktionieren wie diejenigen in unserem Gehirn. Darüber hinaus können die Salk-Astrozyten zusammen mit Neuronen kultiviert werden, was es Forschern ermöglicht, die Wechselwirkungen zwischen diesen beiden wichtigen Zelltypen sowohl im gesunden als auch im kranken Zustand zu modellieren.

Mit den richtigen Chemikaliencocktails – sogenannten Wachstumsfaktoren –, die schrittweise verabreicht werden, können menschliche pluripotente Stammzellen dazu veranlasst werden, sich zu jedem Zelltyp im Körper zu entwickeln. Das Salk-Protokoll führte dazu, dass pluripotente Stammzellen über einen Zeitraum von sechs Wochen zunächst zu generischen Nervenzellen und dann zu Vorläufern von Astrozyten wurden. Durch weitere chemische Bäder differenzierten sich die Vorläuferzellen einige Wochen später zu Astrozyten.

„Es gibt andere Methoden zur Differenzierung von Astrozyten, aber unser Protokoll erreicht entzündungsempfindliche Zellen früher, was die Modellierung effizienter und einfacher macht“, sagt Carol Marchetto, leitende Wissenschaftlerin bei Salk und eine der Autoren des Papiers.

Ein weiterer Vorteil der neuen Methode des Gage-Labors besteht darin, dass die Astrozyten-Vorläuferzellen eingefroren und später je nach Bedarf expandiert und differenziert werden können, was den Forschern bei jedem neuen Experiment etwa sechs Wochen Zeit spart.

Tests ergaben, dass die induzierten Astrozyten sehr ähnlich funktionierten wie aus echtem Gehirngewebe isolierte Astrozyten. Die im Labor hergestellten Astrozyten reagierten auf die Neurotransmitter Glutamat und Kalzium ähnlich wie natürliche Astrozyten. Wie typische Astrozyten reagierten auch die im Labor erzeugten Zellen stark auf die Anwesenheit von Entzündungsmolekülen, die als Zytokine bezeichnet werden, indem sie eigene Zytokine produzierten.

Darüber hinaus testete das Team sein Protokoll an induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), bei denen es sich um adulte Zellen handelt, die normalerweise aus der Haut stammen und in einen stammzellähnlichen Zustand umprogrammiert wurden. Dem Labor gelang es, iPSCs in Astrozyten umzuwandeln, die die gleiche Entzündungsempfindlichkeit aufwiesen wie natürliche Astrozyten, was eine wichtige Ressource für die Untersuchung von Krankheiten darstellte, bei denen Gehirnentzündungen eine Rolle spielen könnten.

„Diese Technik ermöglicht es uns, Fragen zur Gehirnentwicklung und zu Krankheiten zu beantworten, die wir vorher nicht einmal stellen konnten“, sagt Gage. Das Team kultivierte außerdem Astrozyten, die aus pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, gemeinsam mit Neuronen, ein wichtiger Schritt bei der Erforschung der Beziehung verschiedener Gehirnzelltypen zu normaler Funktion und Krankheit.

„Das Spannende an der Verwendung von iPSCs ist, dass wir, wenn wir Gewebeproben von Menschen mit Krankheiten wie Multipler Sklerose, Alzheimer oder Depressionen erhalten, untersuchen können, wie sich ihre Astrozyten verhalten und wie sie mit Neuronen interagieren“, sagt Krishna Vadodaria, a Wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und einer der Hauptautoren des Artikels. Dies wird der nächste Schritt in der Forschung des Labors sein.

Weitere Autoren waren: Renata Santos, Baptiste N. Jaeger, Arianna Mei, Sabrina Lefcochilos-Fogelquist, Ana PD Mendes, Galina Erikson, Maxim Shokhirev, Lynne Randolph-Moore, Callie Fredlender, Sonia Dave, Ruth Oefner, Conor Fitzpatrick, Monique Pena, Jerika J. Barron, Manching Ku, Ahmet M. Denli und Bilal E. Kerman von Salk; Patrick Charnay aus Frankreich Ecole Normale Supérieure; und John R. Kelsoe von der University of California, San Diego.

Die Arbeit wurde gefördert durch Janssen Pharmaceuticals, der Paul G. Allen Familienstiftung, Bob und Mary Jane Engman, The JPB-Stiftung, The Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette C. Merle-Smith, die National Institutes of Health, der G. Harold & Leila Y. Mathers Stiftung, der National Cancer Institute, der Chapman-Stiftung, der Helmsley Charitable Trust, der Schweizerischer Nationalfonds, Lynn und Edward Streim, die Europäische Organisation für Molekularbiologie, der Bettencourt-Schüller-Stiftungund der Philippe-Stiftung.