27. Juli 2000
La Jolla, Kalifornien – Wissenschaftler des Salk Institute haben eine gentechnisch veränderte Maus geschaffen, die mit einem menschlichen Gen ausgestattet ist, das potenziell toxische Substanzen im Körper, einschließlich Medikamente, erkennt.
Die transgene oder sogenannte „humanisierte“ Maus sollte zu einem grundlegenden Werkzeug der Pharmaindustrie werden, um mögliche Arzneimittelwechselwirkungen und -toleranz in einem menschenähnlichen System zu testen, das in ein Tier eingebaut ist. Bisher gab es in der Industrie außer bei Patienten keine andere wirksame Möglichkeit, potenziell schädliche Reaktionen zu testen.
„Es bietet die erste Gelegenheit, wirklich eine In-vivo-Analyse für Arzneimittelsicherheit und Arzneimittelentwicklung durchzuführen“, sagte er Ronald M. Evans, Professor und Direktor des Gene Expression Laboratory in Salk und Hauptautor eines Artikels, der in der aktuellen Ausgabe von Nature veröffentlicht wurde.
„Durch die Übertragung dieses menschlichen Rezeptorgens auf das Nagetier haben wir ein ideales System geschaffen, das auf menschliche Medikamente reagieren sollte“, sagte Wen Xei, Postdoktorand in Evans‘ Labor und Hauptautor der Arbeit.
Das übertragene Gen namens SXR (für Steroid- und Xenobiotika-Rezeptor) wurde ursprünglich 1993 in Evans‘ Labor isoliert. Die Entdeckung erfolgte, als Forscher nach dem menschlichen Gegenstück oder Homologen für ein Frosch-Gen namens BXR suchten.
In den nächsten Jahren unterzog das Evans-Team den SXR Tausenden von Tests. Die Gruppe stellte unter anderem fest, dass SXR als biologischer Wächter fungiert, der nicht nur das Vorhandensein potenziell schädlicher Substanzen erkennt, sondern auch eine metabolische Müllentsorgung auslöst, die diese zermahlt und die Rückstände wegspült.
Sie stellten außerdem fest, dass sich der Sensor hauptsächlich in der Leber und im Darm befindet, zwei Organe, von denen bekannt ist, dass sie für den Abbau und die Ausscheidung von Fremdstoffen und Giftstoffen aus dem Körper verantwortlich sind. Die Gruppe entdeckte außerdem, dass der Sensor eine Familie von Enzymen namens Cytochrom P450 steuert, von denen bekannt ist, dass sie ein breites Spektrum natürlicher und synthetischer Verbindungen abbauen.
Diese früheren Studien ergaben, dass SXR durch eine Vielzahl von Fremdstoffen oder Xenobiotika aktiviert wird, darunter Steroide wie DHEA, Allergene und bestimmte verschreibungspflichtige Medikamente.
Zu den stärksten Aktivatoren von SXR gehörte Rifampicin, ein Antibiotikum, das häufig zur Behandlung von Tuberkulose und anderen besonders hartnäckigen Infektionen eingesetzt wird. Dies war besonders interessant, da Rifampicin als „Goldstandard“ für die Auslösung der xenobiotischen Reaktion gilt.
Es stellt sich auch heraus, dass Frauen, die Antibabypillen einnehmen und Rifampicin einnehmen, möglicherweise überraschende Nachrichten erhalten.
„Sie bekommen sogenannte ‚Wunderbabys‘, denn wenn man das xenobiotische System aktiviert, eliminiert es nicht nur das Medikament wie Rifampicin, sondern möglicherweise auch andere Medikamente, die man einnimmt“, sagte Evans, der March of Dimes-Vorsitzender für Molekularbiologie Entwicklungsbiologie bei Salk.
„Auf diese Weise provoziert man also eine Wechselwirkung zwischen Medikamenten“, fuhr er fort. „Ein Medikament aktiviert das System und plötzlich wird man gegen ein zweites oder drittes Medikament resistent. Und es kann alle möglichen Konsequenzen haben, von denen fast alle nicht gut sind.
„Zum Beispiel werden Ihre HIV-Medikamente, Ihre Antibiotika und Ihre Antibabypillen unbrauchbar.“
Ebenso wurde kürzlich berichtet, dass das beliebte pflanzliche Antidepressivum Johanniskraut die xenobiotische Reaktion stimuliert, wodurch die Wirkung anderer Medikamente, einschließlich Antibabypillen, wirksam neutralisiert wird.
„Was wir in dieser Studie herausgefunden haben, ist, dass Frauen, die Antibabypillen einnehmen und dann Johanniskraut einnehmen, schwanger werden“, sagte Evans. „Das liegt daran, dass das Medikament einen Stoffwechsel anregt, der nicht nur das Kraut, sondern auch die Antibabypille eliminiert.“
Die Pharmaindustrie hat sich größtenteils auf normale Mäuse und Ratten als Modelle für Tests auf xenobiotische Reaktionen verlassen. Viele Studien belegen jedoch die Unzuverlässigkeit des Nagetiermodells.
Während beispielsweise das Antibiotikum Rifampicin den menschlichen SXR aktiviert, hat es weder bei Ratten noch bei Mäusen keinerlei Wirkung.
Aber jetzt haben die Salk-Wissenschaftler eine Maus geschaffen, die genetisch mit einem menschlichen SXR-Rezeptor ausgestattet ist, während ihre eigene Nagetierversion des xenobiotischen Sensors entfernt oder „ausgeschaltet“ wurde.
In ihrem Nature-Artikel verglich das von Evans geleitete Team die Wirkung eines beliebten Anästhetikums bei einer normalen Maus mit der einer transgenen SXR-Maus, deren xenobiotische Reaktion ständig aktiviert ist und die nun gegen die Wirkung der meisten Medikamente resistent ist. Während alle normalen Mäuse nach der Verabreichung des Anästhetikums mindestens eine halbe Stunde schliefen, blieben die transgenen Mäuse wach.
„Das zeigt also, wie die Aktivierung eines genetischen Netzwerks, in diesem Fall des xenobiotischen Reaktionsnetzwerks, Resistenz gegen Medikamente verleiht“, sagte Evans.
Die Studie unterstreiche auch, wie sich dieser Rezeptor von Art zu Art weiterentwickelt habe, sagten die Forscher.
„Da die Ernährung von Nagetieren verschiedene Klassen fremder und potenziell toxischer Substanzen enthalten kann, unterscheidet sich der Nagetierrezeptor etwas vom menschlichen Rezeptor“, sagte Evans.
„Wir betrachten die Unterschiede als Kennzeichen der Art von evolutionären Nischen, die Tiere besetzt haben“, fuhr er fort, „und der Art einzigartiger Umweltgifte, denen sie aufgrund ihrer Ernährung und ihrer Umgebung begegnen.“
An der Studie beteiligten sich auch Bruce Blumberg, jetzt an der University of California, Irvine; Joyce L. Barwick und Philip S. Guzelian vom University of Colorado Health Sciences Center in Boulder, Colorado; Brent A. Neuschwander-Tetri und Elizabeth M. Brunt, an der St. Louis University School of Medicine in St. Louis, Missouri; und Michael Downes und Cynthia M. Simon, beide bei Salk.
Die Forschung für die Studien wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health und der G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation unterstützt.
Das Salk Institute for Biological Studies mit Sitz in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Einrichtung, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und den Bedingungen sowie der Ausbildung zukünftiger Generationen von Forschern widmet. Das Institut wurde 1960 von Jonas Salk, MD, mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung der March of Dimes Birth Defects gegründet.
Büro für Kommunikation
Tel: (858) 453-4100
press@salk.edu
