Eine fettreiche Ernährung verändert die Darmbakterien und erhöht das Darmkrebsrisiko bei Mäusen

Eine fettreiche Ernährung verändert die Darmbakterien und erhöht das Darmkrebsrisiko bei Mäusen

Salk-Wissenschaftler haben bestimmte Mikroben und Gallensäuren identifiziert, die im Darm von Mäusen, die mit fettreicher Nahrung gefüttert werden, häufiger vorkommen

LA JOLLA – Die Prävalenz von Darmkrebs bei Menschen unter 50 Jahren ist in den letzten Jahrzehnten gestiegen. Ein vermuteter Grund: die zunehmende Rate an Fettleibigkeit und fettreicher Ernährung. Nun haben Forscher am Salk Institute und der UC San Diego herausgefunden, wie fettreiche Ernährung Darmbakterien verändern und Verdauungsmoleküle, sogenannte Gallensäuren, verändern kann, die von diesen Bakterien verändert werden, was Mäuse für Darmkrebs prädisponiert.

In der Studie veröffentlicht in Cell Reports Am 22. August 2023 stellte das Team bei Mäusen, die fettreiche Nahrung erhielten, erhöhte Werte spezifischer Darmbakterien fest. Sie zeigten, dass diese Darmbakterien die Zusammensetzung des Gallensäurepools auf eine Weise verändern, die Entzündungen verursacht und die Geschwindigkeit der Wiederauffüllung der Darmstammzellen beeinflusst. Gallensäuren sind Moleküle, die von der Leber produziert und vom Darm verwendet werden, um die Verdauung von Nahrungsmitteln und die Aufnahme von Cholesterin, Fetten und Nährstoffen zu unterstützen.

„Das Gleichgewicht der Mikroben im Darm wird durch die Ernährung beeinflusst, und wir entdecken, wie Veränderungen in der Darmmikrobenpopulation (dem Darmmikrobiom) Probleme verursachen können, die zu Krebs führen“, sagt Co-Hauptautor und Professor Ronald Evans, Direktor des Genexpressionslabors von Salk. „Dies ebnet den Weg für Interventionen, die das Krebsrisiko senken.“

Im Jahr 2019 zeigten Evans und seine Kollegen an Mäusen, wie Eine fettreiche Ernährung steigerte den allgemeinen Gallensäurespiegel. Sie fanden heraus, dass die Verschiebung der Gallensäuren ein Schlüsselprotein im Darm – den sogenannten Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) – lahmlegt und die Krebsprävalenz erhöht.

Es fehlten jedoch noch Zusammenhänge in der Geschichte, darunter die Frage, wie das Darmmikrobiom und die Gallensäuren durch eine fettreiche Ernährung verändert werden.

In der neuen Arbeit arbeitete Evans‘ Gruppe mit den Labors von Rob Knight und Pieter Dorrestein an der UC San Diego zusammen, um die Mikrobiome und Metabolome – Ansammlungen von aus der Nahrung und Mikroben stammenden kleinen Molekülen – im Verdauungstrakt von Tieren mit fettreicher Ernährung zu untersuchen . Sie untersuchten Mäuse mit einer genetischen Mutation, die sie anfälliger für Darmtumoren macht.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Mäuse, die fettreiche Nahrung erhielten, zwar mehr Gallensäuren im Darm hatten, es sich jedoch um eine weniger vielfältige Ansammlung mit einer höheren Prävalenz bestimmter Gallensäuren handelte, die durch Darmbakterien verändert worden waren. Sie zeigten auch, dass diese veränderten Gallensäuren die Proliferation von Stammzellen im Darm beeinflussten. Wenn sich diese Zellen nicht häufig erneuern, können sie Mutationen anhäufen – ein wichtiger Schritt zur Förderung des Wachstums von Krebs, der häufig aus diesen Stammzellen entsteht.

„Wir fangen gerade erst an, diese bakteriell konjugierten Gallensäuren und ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit zu verstehen“, sagt Co-Autor Michael Downes, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk.

Es gab auch auffällige Unterschiede im Mikrobiom der Mäuse, die fettreiche Diäten erhielten: Die Ansammlungen von Darmbakterien im Verdauungstrakt dieser Mäuse waren weniger vielfältig und enthielten andere Bakterien als die Mikrobiome von Mäusen, die keine fettreiche Diät erhielten. Zwei dieser Bakterien –Ileibacterium valens und Ruminococcus gnavus– waren in der Lage, diese modifizierten Gallensäuren zu produzieren.

Überrascht stellten die Wissenschaftler fest, dass eine fettreiche Ernährung tatsächlich einen größeren Einfluss auf das Mikrobiom und die veränderten Gallensäuren hatte als eine genetische Mutation, die die Krebsanfälligkeit der Tiere erhöht.

„Wir haben herausgefunden, wie eine fettreiche Ernährung das Darmmikrobiom beeinflusst und den Gallensäurepool umgestaltet, wodurch der Darm in einen entzündeten, krankheitsbedingten Zustand versetzt wird“, sagt Co-Erstautor Ting Fu, ein ehemaliger Postdoktorand im Evans-Labor .

Die Forscher glauben, dass eine fettreiche Ernährung die Zusammensetzung des Mikrobioms verändert und das Wachstum von Bakterien fördert I. Valens und R. gnavus. Dies wiederum erhöht den Spiegel an modifizierten Gallensäuren. In einem Teufelskreis erzeugen diese Gallensäuren ein entzündlicheres Milieu, das die Zusammensetzung der Darmbakterien weiter verändern kann.

„Wir haben herausgefunden, warum eine fettreiche Ernährung nicht gut für Sie ist, und haben bestimmte Mikrobenstämme identifiziert, die bei fettreicher Ernährung anschwellen“, sagt Evans, March of Dimes-Lehrstuhlinhaber für Molekular- und Entwicklungsbiologie. „Wenn wir wissen, was das Problem ist, haben wir eine viel bessere Vorstellung davon, wie wir es verhindern und umkehren können.“

Zukünftig wird das Team untersuchen, wie schnell sich das Mikrobiom und die Gallensäuren verändern, nachdem ein Tier begonnen hat, sich fettreich zu ernähren. Sie planen außerdem, Möglichkeiten zu untersuchen, die krebsbedingten Auswirkungen einer fettreichen Ernährung umzukehren, indem sie auf FXR abzielen – das Protein, von dem sie zuvor entdeckten, dass es mit Veränderungen der Gallensäure in Zusammenhang steht.

Weitere Autoren des Artikels sind Tae Gyu Oh, Justin L. McCarville, Fritz Cayabyab, Mingxiao He, Ruth T. Yu, Annette Atkins und Janelle Ayres von Salk; Gibraan Rahman, Hui Zhi, Zhenjiang Xu, Anupriya Tripathi, Cameron Martino, Qiyun Zhu, Fernando Vargas und Manuela Raffatellu von der UC San Diego; Tao Huan, Jian Guo, Brian Low und Shipei Xing von der University of British Columbia; und Sally Coulter und Christopher Liddle von der University of Sydney.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Cancer Institute (CA014195), der National Institutes of Health (CA265762-01, DP1 AT010885, AI126277, AI145325, AI154644, AI114625, P01HL147835, R01DK057978) und des kollaborativen Zentrums für mikrobielle Metaboliten (1U24DK) unterstützt 133658-54701 ), ein UC San Diego Postdoc Microbiome Center Seed Pilot Grant, ein Stipendium der Hewitt Medical Foundation, ein Salk Alumni Fellowship, ein Visiting IBD Research Fellowship der Crohn's & Colitis Foundation (CCFA), die Lustgarten Foundation (122215393-02), die NOMIS Foundation, ein SWCRF Investigator Award, die David C. Copley Foundation, die Wasily Family Foundation, die Don and Lorraine Freeberg Foundation und der Burroughs Wellcome Fund.

DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112997