Eine einzige Injektion behandelt Hämophilie B lebenslang in einer Proof-of-Concept-Studie

Eine einzige Injektion behandelt Hämophilie B lebenslang in einer Proof-of-Concept-Studie

Der in einem Mausmodell getestete Salk-Ansatz weist auf günstigere und wirksamere Behandlungen für den Menschen hin

LA JOLLA – Für die meisten Menschen mit Hämophilie B, deren Körper nicht in der Lage ist, Blutgerinnsel richtig zu bilden, sind ständige Injektionen zur Auffüllung ihrer Gerinnungsfaktoren eine Lebenseinstellung. Doch jetzt haben Salk-Forscher an Mäusen gezeigt, dass Hämophilie B lebenslang mit einer einzigen Injektion behandelt werden kann, die krankheitsfreie Leberzellen enthält, die ihren fehlenden Gerinnungsfaktor produzieren können. Der Befund, veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Reports am 1. Mai 2018 könnte die Diagnose Hämophilie B drastisch verändern und den Weg für ähnliche Behandlungen für andere, verwandte genetische Störungen ebnen.

Hämophilie B wird durch Defekte im Gen für ein Protein namens Gerinnungsfaktor IX (FIX) verursacht. Hämophiliepatienten produzieren möglicherweise weniger Proteine ​​oder es fehlt ihnen eine funktionsfähige Version, was zu lebensbedrohlichen Verzögerungen bei der Blutgerinnung führt. Derzeit werden Patienten – bis zu ein paar Mal pro Woche – mit Injektionen behandelt, die FIX enthalten, das aus tierischen Zellen hergestellt und anschließend gereinigt wurde. Der Ansatz ist jedoch teuer, zeitaufwändig und kann mit der Zeit an Wirksamkeit verlieren.

Kürzlich haben Salk-Wissenschaftler einen neuen Ansatz entwickelt, bei dem Mäuse behandelt werden, die gentechnisch verändert wurden, um an Hämophilie B zu erkranken Stränge der Messenger-RNA, die das FIX-Gen kodieren. Wie bei der Standardbehandlung waren jedoch jedes Mal wiederholte Injektionen erforderlich, wenn die Boten-RNA-Konzentration zur Neige ging. Deshalb wollten die Wissenschaftler einen dauerhafteren Ansatz ausprobieren: die Transplantation gesunder Leberzellen, die FIX produzieren können, in Patienten.

„Der Reiz eines zellbasierten Ansatzes besteht darin, dass man die Anzahl der Behandlungen, die ein Patient benötigt, minimiert“, sagt Suvasini Ramaswamy, eine ehemalige wissenschaftliche Mitarbeiterin von Salk und Erstautorin der neuen Arbeit. „Statt ständiger Injektionen können Sie dies auf einmal tun.“

Da Spenderleber oft Mangelware sind, griffen die Forscher stattdessen auf Stammzellstrategien zurück, um gesunde Leberzellen herzustellen. Sie sammelten Blutproben von zwei menschlichen Patienten mit schwerer Hämophilie B, die nicht in der Lage sind, FIX zu produzieren. Anschließend programmierten sie die Zellen im Labor in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) um, die sich in viele andere Zelltypen, einschließlich Leber, verwandeln können. Mit CRISPR/Cas9, einem Werkzeug, das Gene verändern kann, reparierten sie dann die Mutationen im FIX-Gen jedes Patienten. Schließlich brachten sie diese reparierten Zellen dazu, sich zu Lebervorläuferzellen namens Hepatozyten-ähnlichen Zellen (HLCs) zu entwickeln, und transplantierten sie in Mäuse mit Hämophilie B.

Anstatt hämophile Mäuse zu operieren – ein riskantes Unterfangen, wenn ihr Blut nicht immer gerinnen kann – transplantierte das Team die HLCs durch die Milz, um die Zellen gleichmäßig in der Leber zu verteilen.

Die neuen HLCs produzierten nicht nur FIX, sondern sie produzierten auch genug Protein, um den Mäusen die Bildung normaler Blutgerinnsel zu ermöglichen, und die Zellen überlebten – und produzierten FIX – noch mindestens ein Jahr nach der Transplantation.

Bei Menschen mit Hämophilie könnte die Verwendung ihrer eigenen Zellen zur Erzeugung gesunder HLCs und deren anschließende Rücktransplantation in ihren Körper dazu beitragen, die Immunkomplikationen zu vermeiden, die häufig mit Zelltherapien einhergehen. Es ist jedoch noch mehr Arbeit erforderlich, um die Ergebnisse in die Klinik zu übertragen.

„Es muss noch viel passieren, bevor es auf den Menschen übertragen werden kann“, sagt Ramaswamy.

Sie fügt hinzu, dass die Arbeit bereits den Wert der Kombination von Stammzell-Reprogrammierung und neuen genmodifizierenden Ansätzen zur Behandlung genetischer Krankheiten zeige.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse der National Institutes of Health, des National Cancer Institute, des National Institute of Neurological Disorders and Stroke, der Waitt Foundation, der Ipsen, der HN und der Frances C. Berger Foundation sowie des Glenn Center for unterstützt Aging Research, der Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust und das California Institute for Regenerative Medicine.