Eine beeinträchtigte Energieproduktion könnte erklären, warum das Gehirn anfällig für altersbedingte Krankheiten ist

Eine beeinträchtigte Energieproduktion könnte erklären, warum das Gehirn anfällig für altersbedingte Krankheiten ist

Durch die Untersuchung von Neuronen, die direkt aus Hautzellen erzeugt wurden, zeigten Salk-Forscher den Einfluss gealterter Mitochondrien auf Gehirnzellen

LA JOLLA – Eine fehlerhafte Energieproduktion in alten Neuronen könnte erklären, warum unser Gehirn so anfällig für altersbedingte Krankheiten ist. Salk-Forscher nutzten eine neue Methode, um herauszufinden, dass Zellen älterer Individuen beeinträchtigte Mitochondrien – die Kraftwerke der Zellen – und eine verringerte Energieproduktion aufwiesen. Ein besseres Verständnis der Auswirkungen des Alterns auf die Mitochondrien könnte mehr über den Zusammenhang zwischen mitochondrialer Dysfunktion und altersbedingten Gehirnerkrankungen wie Alzheimer und Parkinson aufdecken. Das Werk erschien in Cell Reports Mai 29, 2018.

„Die meisten anderen Methoden nutzen chemische Belastungen der Zellen, um die Alterung zu simulieren“, sagt der leitende Autor Rusty Gage, Professor am Salk's Laboratory of Genetics und am Vi and John Adler Chair for Research on Age-Related Neurodegenerative Disease. „Unser System hat den Vorteil, zu zeigen, was mit Mitochondrien passiert, die auf natürliche Weise im menschlichen Körper altern.“

Mitochondrien, kleine Strukturen in Zellen, sind dafür verantwortlich, unsere Nahrung in chemische Energie umzuwandeln, die unsere Zellen nutzen können. Defekte in mitochondrialen Genen können Krankheiten verursachen, aber Forscher wissen auch, dass Mitochondrien mit zunehmendem Alter weniger effizient sind und altersbedingte Störungen verursachen können.

Zuvor das Gage-Labor entwickelte eine Methode, um Hautzellen direkt in Neuronen umzuwandeln (sogenannte induzierte Neuronen oder iNs). Die meisten Methoden zur Herstellung von Neuronen aus Patientenzellen basieren auf einem Zwischenschritt mit Stammzellen (Erzeugung sogenannter induzierter pluripotenter Stammzellen), der zelluläre Alterungsmarker zurücksetzt. Doch die iNs des Gage-Labors zeigten Anzeichen des Alterns, darunter Veränderungen der Genaktivität und der Zellkerne, berichtete das Team im Jahr 2015.

In der neuen Arbeit stellten die Forscher die Frage, ob die Mitochondrien in den Zellen während des iN-Umwandlungsprozesses auch Alterserscheinungen beibehalten. Mithilfe von Hautzellen, die von Menschen im Alter von 0 bis 89 Jahren gesammelt wurden, erstellte das Team iNs von jedem Spender und verwendete dann verschiedene Methoden, um die Mitochondrien jedes Zellsatzes zu untersuchen.

Die Mitochondrien in den von jeder Person isolierten Hautzellen zeigten nur wenige altersbedingte Veränderungen. Sobald die Zellen jedoch direkt in Neuronen umgewandelt wurden, unterschieden sich die Mitochondrien älterer Spender deutlich. Mitochondriale Gene, die mit der Energieerzeugung zusammenhängen, wurden ausgeschaltet und die Mitochondrien waren weniger dicht, stärker fragmentiert und erzeugten weniger Energie.

„So ziemlich jeder Bereich, den wir untersuchten – funktionell, genetisch und morphologisch – wies Defekte auf“, sagt Jerome Mertens, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Mitautor der neuen Arbeit.

Die Forscher vermuteten, dass der Grund dafür, dass die Mitochondrien von iNs stärker vom Altern betroffen sind als die Mitochondrien von Hautzellen, darin liegt, dass Neuronen für ihren Energiebedarf stärker auf Mitochondrien angewiesen sind. „Wenn Sie jeden Tag ein altes Auto mit einem schlechten Motor in Ihrer Garage stehen haben, ist das egal“, sagt Mertens. „Aber wenn man mit diesem Auto pendelt, wird der Motor zu einem großen Problem.“

Der Befund zeigt, wie sich das Alter unterschiedlich auf die Organe im gesamten Körper auswirken kann.

Als nächstes wollen die Forscher damit beginnen, ihre Methode auf die Untersuchung altersbedingter Krankheiten anzuwenden, darunter Alzheimer und Parkinson. In der Vergangenheit wurden mitochondriale Defekte mit diesen Krankheiten in Verbindung gebracht. Durch das Sammeln von Hautzellen von Patienten und die Erstellung von iNs kann das Team untersuchen, wie sich neuronale Mitochondrien von Patienten mit diesen Krankheiten von neuronalen Mitochondrien nicht betroffener älterer Personen unterscheiden.

"Da ist kein anderer in vitro menschliches neuronales Modell zur Untersuchung des Alterns“, sagt Yongsung Kim, wissenschaftlicher Mitarbeiter und Erstautor der Arbeit. „Die große Erkenntnis aus unserer Arbeit ist also, dass wir ein Tool entwickelt haben, mit dem wir das neurologische Altern und altersbedingte Krankheiten untersuchen können.“

Weitere Forscher an der Studie waren Xinde Zheng, Zoya Ansari, Mark Bunnell, Joseph Herdy, Larissa Traxler, Hyungjun Lee, Apua Paquola, Chrysanthi Blithikioti, Manching Ku, Andres Paucar, Baptiste Jaeger, Son Pham, Leah Boyer, Benjamin Campbell und Tony Hunter des Salk Institute; Johannes Schlachetzki und Jürgen Winkler von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg; Frank Edenhofer von der Leopold-Franzens-Universität Innsbruck; und Christopher Glass von der University of California San Diego.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse der Paul G. Allen Family Foundation, des National Institute on Aging, des Österreichischen Wissenschaftsfonds, des Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center, der JPB Foundation und des Glenn Foundation Center for Aging Research unterstützt , die American Federation for Aging Research, der Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith und die Mathers Foundation, das California Institute for Regenerative Medicine, die G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, eine NARSAD Young Investigator Grant der Brain & Behavior Research Foundation und des National Cancer Institute.