Methode zur Gewinnung von Blutgefäßzellen aus Hautzellen
schlägt Möglichkeiten zur Verlangsamung des Alterns vor

Methode zur Gewinnung von Blutgefäßzellen aus Hautzellen bietet Möglichkeiten zur Verlangsamung des Alterungsprozesses

Die Salk-Studie ist die erste, die aufdeckt, wie sich Zellen des menschlichen Kreislaufsystems mit dem Alter und altersbedingten Krankheiten verändern

LA JOLLA – Salk-Wissenschaftler haben Hautzellen, sogenannte Fibroblasten, von jungen und alten Patienten verwendet, um erfolgreich Blutgefäßzellen zu erzeugen, die ihre molekularen Altersmarker behalten. Der Ansatz des Teams, beschrieben im Journal eLife am 8. September 2020 enthüllte Hinweise darauf, warum Blutgefäße mit zunehmendem Alter dazu neigen, undicht zu werden und sich zu verhärten, und ermöglichte es Forschern, neue molekulare Ziele zu identifizieren, um die Alterung in Gefäßzellen möglicherweise zu verlangsamen.

„Das Gefäßsystem ist für das Altern äußerst wichtig, aber seine Auswirkungen wurden unterschätzt, da es schwierig war, zu untersuchen, wie diese Zellen altern“, sagt er Martin Heißer, der leitende Autor der Zeitung und Salks Vizepräsident und Chief Science Officer.

Die Erforschung des alternden Gefäßsystems wurde durch die Tatsache erschwert, dass die Entnahme von Blutgefäßzellen von Patienten invasiv ist. Wenn Blutgefäßzellen jedoch aus speziellen Stammzellen, sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen, hergestellt werden, werden altersbedingte molekulare Veränderungen beseitigt. Das meiste Wissen darüber, wie Blutgefäßzellen altern, stammt daher aus Beobachtungen darüber, wie sich die Blutgefäße selbst im Laufe der Zeit verändern: Venen und Arterien werden weniger elastisch, verdicken und versteifen sich. Diese Veränderungen können mit zunehmendem Alter zu einem Anstieg des Blutdrucks und einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen.

In 2015Hetzer war Teil des Teams unter der Leitung von Salk-Präsident Rusty Gage, um zu zeigen, dass Fibroblasten direkt in Neuronen umprogrammiert werden können, wobei das induzierte pluripotente Stammzellstadium übersprungen wird, das die Alterungssignaturen der Zellen löscht. Die resultierenden Gehirnzellen behielten ihre Altersmarker bei, sodass Forscher untersuchen konnten, wie sich Neuronen mit dem Alter verändern.

In der neuen Arbeit wandten Hetzer und seine Kollegen denselben direkten Umwandlungsansatz an, um zwei Arten von Gefäßzellen zu erzeugen: Gefäßendothelzellen, die die innere Auskleidung von Blutgefäßen bilden, und die glatten Muskelzellen, die diese Endothelzellen umgeben.

„Wir gehören zu den ersten, die diese Technik zur Untersuchung der Alterung des Gefäßsystems einsetzen“, sagt Roberta Schulte, die Hetzer-Laborkoordinatorin und Co-Erstautorin der Arbeit. „Die Idee, diese beiden Zelltypen aus Fibroblasten zu entwickeln, gab es schon, aber wir haben die Techniken an unsere Bedürfnisse angepasst.“

Die Forscher verwendeten Hautzellen, die von drei jungen Spendern im Alter von 19 bis 30 Jahren, drei älteren Spendern im Alter von 62 bis 87 Jahren und acht Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS), einer häufig verwendeten Störung des beschleunigten, vorzeitigen Alterns, gesammelt wurden Altern studieren.

Die resultierenden induzierten vaskulären Endothelzellen (iVECs) und induzierten glatten Muskelzellen (iSMCs) zeigten deutliche Alterssignaturen. In den iSMCs von alten und jungen Menschen wurden 21 Gene in unterschiedlichem Ausmaß exprimiert, darunter Gene, die mit der Verkalkung von Blutgefäßen zusammenhängen. 9 Gene wurden je nach Alter in den iVECs unterschiedlich exprimiert, darunter auch Gene, die mit Entzündungen in Zusammenhang stehen. Bei Patienten mit HGPS spiegelten einige Gene die gleichen Expressionsmuster wider, die normalerweise bei älteren Menschen zu finden sind, während andere Muster einzigartig waren. Insbesondere die Werte des BMP-4-Proteins, das bekanntermaßen eine Rolle bei der Verkalkung von Blutgefäßen spielt, waren in gealterten Zellen etwas höher als in jüngeren Zellen, in glatten Muskelzellen von Progerie-Patienten jedoch deutlich höher. Dies deutet darauf hin, dass das Protein bei der beschleunigten Alterung besonders wichtig ist.

Die Ergebnisse gaben nicht nur Hinweise darauf, wie und warum sich Blutgefäße mit dem Alter verändern, sondern bestätigten auch, dass die direkte Umwandlungsmethode zur Erzeugung von Gefäßendothelzellen und glatten Muskelzellen aus Patientenfibroblasten es den Zellen ermöglichte, alle altersbedingten Veränderungen beizubehalten.

„Eine der größten theoretischen Implikationen dieser Studie besteht darin, dass wir jetzt wissen, dass wir einen einzelnen Patienten während des Alterns oder im Verlauf einer Behandlung im Längsschnitt untersuchen und untersuchen können, wie sich sein Gefäßsystem verändert und wie wir möglicherweise darauf abzielen können“, sagt er Simone Bersini, Salk-Postdoktorandin und Co-Erstautorin des Artikels.

Um den Nutzen der neuen Beobachtungen zu testen, testeten die Forscher, ob die Blockierung von BMP4 – das in höheren Konzentrationen in glatten Muskelzellen vorhanden war, die von Menschen mit HGPS entwickelt wurden – bei der Behandlung alternder Blutgefäße helfen könnte. In glatten Muskelzellen von Spendern mit Gefäßerkrankungen senkten Antikörper, die BMP4 blockieren, das Ausmaß der Gefäßleckage – eine der Veränderungen, die bei alternden Gefäßen auftreten.

Die Ergebnisse deuten auf neue therapeutische Ziele zur Behandlung von Progerie und den normalen altersbedingten Veränderungen hin, die im menschlichen Gefäßsystem auftreten können. Sie veranschaulichen auch, dass die direkte Umwandlung von Fibroblasten in andere reife Zelltypen – die früher in Neuronen und jetzt in Gefäßzellen erfolgreich war – wahrscheinlich für die Untersuchung eines breiten Spektrums von Alterungsprozessen im Körper nützlich ist.

„Durch die Wiederholung dessen, was mit Neuronen gemacht wurde, haben wir gezeigt, dass diese direkte Neuprogrammierung ein leistungsstarkes Werkzeug ist, das wahrscheinlich auf viele Zelltypen angewendet werden kann, um Alterungsmechanismen in allen möglichen anderen menschlichen Geweben zu untersuchen“, sagt Hetzer, Inhaber des Jesse und Vorsitzender der Caryl Philips Foundation.

Das Team plant zukünftige Studien, um die genauen molekularen Mechanismen zu untersuchen, durch die einige der Gene, die sich mit zunehmendem Alter verändern, die beobachteten Veränderungen im Gefäßsystem steuern.

Weitere Forscher an der Studie waren Ling Huang und Hannah Tsai aus Salk. Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health, der NOMIS Foundation und eines AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment Award unterstützt, der gemeinsam von der American Heart Association und der Paul G. Allen Frontiers Group vergeben wurde. Simone Bersini wurde vom Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research am Salk Institute unterstützt.

DOI: 10.7554 / eLife.54383