Kleines Molekül verhindert, dass sich neue erwachsene Neuronen verirren, was möglicherweise mit Schizophrenie in Zusammenhang steht

Kleines Molekül verhindert, dass sich neue erwachsene Neuronen verirren, was möglicherweise mit Schizophrenie in Zusammenhang steht

Salk-Studie zeigt, dass die microRNA miR-19 dabei hilft, aufkeimende erwachsene Gehirnzellen auf Kurs zu bleiben

LA JOLLA – Ein kleines Stück Ribonukleinsäure namens microRNA könnte den Unterschied zwischen einem gesunden erwachsenen Gehirn und einem Gehirn ausmachen, das anfällig für Störungen ist Schizophrenie.

Wissenschaftler am Salk Institute haben herausgefunden, dass miR-19 die Platzierung neuer Neuronen im erwachsenen Gehirn steuert und dass das Molekül in Zellen von Patienten mit Schizophrenie gestört ist. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Neuron am 6. Juli 2016 ebnen den Weg zu einem besseren Verständnis darüber, wie das erwachsene Gehirn das Wachstum neuer Neuronen steuert und wie es schief gehen kann.

„Dies ist einer der ersten Zusammenhänge zwischen einer einzelnen microRNA und einem spezifischen Prozess im Gehirn oder einer Hirnstörung“, sagt der leitende Autor Rusty Gage, Professor am Salk's Laboratory of Genetics und Inhaber des Vi und John Adler Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen.

Während die meisten RNA-Moleküle die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen – den physikalischen Arbeitspferden der Zellen – enthalten, kodieren microRNAs keine Proteine. Stattdessen sind sie selbst aktiv und binden sich an andere RNA-Stränge, um diese daran zu hindern, Proteine ​​zu bilden. Zuvor haben Wissenschaftler gezeigt, dass sich die Menge an microRNA-Molekülen bei Hirnerkrankungen verändert, nicht jedoch, welche microRNAs dafür verantwortlich sind.

„Die Leute haben microRNAs im Gehirn ausführlich untersucht“, sagt Jinju Han, leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der neuen Arbeit. „Aber es gibt mehr als 2,000 microRNAs und nur wenige wurden eingehend untersucht.“

In einigen einzelnen Bereichen des menschlichen Gehirns können im Erwachsenenalter neue Zellen entstehen. Gage, Han und ihre Kollegen fanden heraus, dass sich der miR-19-Spiegel stärker veränderte als der Spiegel jeder anderen microRNA, wenn Vorläufer neuer Gehirnzellen in diesen Bereichen (sogenannte neurale Vorläuferzellen) dazu gebracht wurden, Neuronen im erwachsenen Gehirn zu werden.

„Die microRNA miR-19 wurde mit Krebs in Verbindung gebracht, und die Menschen hätten nie gedacht, dass sie etwas mit dem Gehirn zu tun hat“, sagt Han. „Aber wir sahen, dass sich seine Werte ziemlich dramatisch änderten, als sich Stammzellen in Neuronen differenzierten.“

Die Forscher zeigten weiterhin, dass sich die RNA-Spiegel, die einem Gen namens Rapgef19 entsprechen, veränderten, wenn miR-2 in neuralen Vorläuferzellen blockiert wurde. Darüber hinaus wanderten neue Neuronen nicht in die richtigen Bereiche des Gehirns.

Da die fehlerhafte Migration neuer Gehirnzellen mit neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie in Verbindung gebracht wird, analysierte Gages Gruppe als Nächstes die Konzentrationen von miR-19 und Rapgef2 in neuralen Vorläuferzellen, die durch die Neuprogrammierung von Hautzellen schizophrener Patienten entstanden waren. Obwohl die Patienten keine Mutationen im Rapgef2-Gen aufwiesen, wiesen sie hohe miR-19-Spiegel auf, die mit niedrigen Mengen an RNA und Protein für Rapgef2 einhergingen. Das Team untersucht derzeit die Rolle von miR-19 in Mausmodellen für Schizophrenie und untersucht außerdem Zellen aus größeren Kohorten menschlicher Patienten.

Da miR-19 mit Krebserkrankungen – darunter Brustkrebs, Prostatakrebs und B-Zell-Lymphom – in Verbindung gebracht wird, haben Forscher bereits an der Entwicklung von Medikamenten gearbeitet, die das Molekül blockieren. Doch die neuen Ergebnisse deuten laut Han darauf hin, dass solche Medikamente eine Wirkung auf das Gehirn haben könnten. „Das bedeutet, dass, wenn miR-19 bei Krebs gezielt eingesetzt wird, die Auswirkungen auf das Gehirn sorgfältig abgewogen werden müssen“, sagt sie. „Es bedeutet aber auch, dass Menschen diese Therapien möglicherweise zur Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen einsetzen.“ Es bedarf jedoch weiterer Arbeit, um zu sehen, ob die Ergebnisse auch beim Menschen zutreffen.

Weitere Forscher an der Studie waren Hyung Joon Kim, Simon T. Schafer, Apua Paquola, Gregory D. Clemenson, Tomohisa Toda, Jinseo Oh, Aimee R. Pankonin, Bo Suk Lee, Stephen T. Johnston, Anindita Sarkar und Ahmet M. Denli, alle vom Salk Institute.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse des gefördert Stiftung für Life-Science-Forschung, Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin, der James S. McDonnell-Stiftung, Der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, Die JPB-Stiftung, die Robert and Mary Jane Engman Foundation und Die G. Harold und Leila Y. Mathers Charitable Foundation.