Gängiges Diabetesmedikament hemmt Entzündungen in der Leber

Gängiges Diabetesmedikament hemmt Entzündungen in der Leber

Salk-Forscher haben neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie das häufig verschriebene Medikament Metformin im Körper wirkt

LA JOLLA – Das Diabetesmedikament Metformin – gewonnen aus einer Fliederpflanze, die seit mehr als tausend Jahren medizinisch verwendet wird – wurde Hunderten Millionen Menschen weltweit als Erstbehandlung bei Typ-2-Diabetes verschrieben. Dennoch verstehen Wissenschaftler nicht vollständig, wie das Medikament den Blutzuckerspiegel so wirksam kontrollieren kann.

Jetzt haben Forscher am Salk Institute gezeigt, wie wichtig bestimmte Enzyme im Körper für die Funktion von Metformin sind. Darüber hinaus zeigte die neue Arbeit, dass dieselben Proteine, reguliert durch Metformin, Aspekte der Entzündung bei Mäusen kontrollierten, wofür das Medikament normalerweise nicht verschrieben wurde. Abgesehen von der Klärung, wie Metformin wirkt, ist die Studie, die in der Zeitschrift erschienen ist, ein wichtiger Aspekt Gene & Entwicklung am 10. September 2020 hat Relevanz für viele andere entzündliche Erkrankungen.

„Diese Ergebnisse ermöglichen es uns, genau zu untersuchen, was Metformin auf molekularer Ebene bewirkt“, sagt er Reuben Shaw, Professor am Molekular- und Zellbiologielabor von Salk und leitender Autor des neuen Artikels. „Dieses detailliertere Verständnis des Arzneimittels ist wichtig, da zunehmendes Interesse daran besteht, diese Signalwege nicht nur bei Diabetes, sondern auch bei Immunerkrankungen und Krebs gezielt einzusetzen.“

Forscher wissen seit 20 Jahren, dass Metformin einen metabolischen Hauptschalter aktiviert, ein Protein namens AMPK, das die Energie einer Zelle unter nährstoffarmen Bedingungen konserviert und nach dem Training auf natürliche Weise im Körper aktiviert wird. Vor zwölf Jahren entdeckte Shaw, dass AMPK in gesunden Zellen einen Kaskadeneffekt auslöst, der zwei Proteine ​​namens Raptor und TSC2 reguliert, was zu einer Blockade des zentralen wachstumsfördernden Proteinkomplexes namens mTORC1 (Mammalian Target of Rapamycin Complex 1) führt. Diese Ergebnisse trugen dazu bei, die Fähigkeit von Metformin zu erklären, das Wachstum von Tumorzellen zu hemmen, ein Forschungsgebiet, das Aufsehen erregte, nachdem Shaw und andere Anfang der 2000er Jahre AMPK mit einem echten Krebsgen in Verbindung brachten.

Doch in der Zwischenzeit wurden viele weitere Proteine ​​und Signalwege entdeckt, die Metformin reguliert, was die Frage aufwirft, welche der Ziele von Metformin für die verschiedenen positiven Folgen der Metformin-Behandlung am wichtigsten sind. Tatsächlich wird Metformin derzeit in den Vereinigten Staaten als allgemeines Anti-Aging-Mittel in klinische Studien getestet, da seine Wirkung bei Millionen von Patienten so gut bekannt ist und seine Nebenwirkungen minimal sind. Ob AMPK oder seine Ziele Raptor oder TSC2 für die verschiedenen Wirkungen von Metformin wichtig sind, ist jedoch noch unklar.

In der neuen Arbeit trennten Shaw und seine Kollegen bei Mäusen das Masterprotein AMPK genetisch von den anderen Proteinen, sodass sie keine Signale von AMPK empfangen konnten, aber ansonsten normal funktionieren und Input von anderen Proteinen erhalten konnten.

Als diese Mäuse auf eine fettreiche Diät gesetzt wurden, die Diabetes auslöste, und dann mit Metformin behandelt wurden, hatte das Medikament nicht mehr die gleichen Wirkungen auf Leberzellen wie bei normal diabetischen Tieren, was darauf hindeutet, dass die Kommunikation zwischen AMPK und mTORC1 für die Wirkung von Metformin entscheidend ist arbeiten.

Durch die Untersuchung der in der Leber regulierten Gene stellten die Forscher fest, dass die Wirkung von Metformin auf Hunderte von Genen blockiert wurde, wenn AMPK nicht mit Raptor oder TSC2 kommunizieren konnte. Einige dieser Gene stehen im Zusammenhang mit dem Lipid-(Fett-)Stoffwechsel und helfen dabei, einige der positiven Wirkungen von Metformin zu erklären. Aber überraschenderweise waren viele andere mit Entzündungen verbunden. Die genetischen Daten zeigten, dass Metformin normalerweise entzündungshemmende Wege aktiviert und diese Wirkungen AMPK, TSC2 und Raptor erfordern.

„Wir haben nicht nach einer Rolle bei Entzündungen gesucht, daher war es überraschend, dass sie so deutlich auftauchte“, sagt Salk-Postdoktorandin und Erstautorin Jeanine Van Nostrand.

Menschen, die an Fettleibigkeit und Diabetes leiden, leiden häufig unter chronischen Entzündungen, die zu zusätzlicher Gewichtszunahme und anderen Krankheiten wie Herzerkrankungen und Schlaganfällen führen. Daher zeigt die Identifizierung einer wichtigen Rolle von Metformin und der Wechselbeziehung zwischen AMPK und mTORC1 bei der Kontrolle von Blutzucker und Entzündungen, wie Metformin Stoffwechselerkrankungen auf vielfältige Weise behandeln kann.

Metformin und Bewegung rufen ähnliche positive Ergebnisse hervor, und Untersuchungen haben zuvor gezeigt, dass AMPK dabei hilft, einige der positiven Auswirkungen von Bewegung auf den Körper zu vermitteln. Daher sind Shaw und Van Nostrand unter anderem daran interessiert, zu untersuchen, ob Raptor und TSC2 an den vielen beteiligt sind auch positive Auswirkungen von körperlicher Betätigung.

„Wenn das Einschalten von AMPK und das Ausschalten von mTORC1 für einige der systemischen Vorteile von Bewegung verantwortlich sind, bedeutet das, dass wir dies möglicherweise besser mit neuen Therapeutika nachahmen können, die einige dieser Effekte nachahmen sollen“, sagt Shaw, Inhaber des William R . Brody-Stuhl.

In der Zwischenzeit legen die neuen Daten nahe, dass Forscher den möglichen Einsatz von Metformin bei entzündlichen Erkrankungen, insbesondere solchen mit Leberentzündungen, untersuchen sollten. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass AMPK, Raptor und TSC2 im weiteren Sinne potenzielle Ziele bei entzündlichen Erkrankungen sind, was die Notwendigkeit einer eingehenderen Untersuchung von Metformin sowie neueren AMPK-Agonisten und mTOR-Inhibitoren nahelegt, sagen die Forscher.

Weitere Forscher an der Studie waren Kristina Hellberg, Alina Dayn, Jingting Yu, Maxim Shokhirev und Yelena Dayn von Salk; und En-Ching Luo, Eric Van Nostrand und Gene Yeo von der University of California San Diego. Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health und der Damon Runyan Cancer Research Foundation unterstützt.

DOI: 10.1101/gad.339895.120