Fehlerhaftes DNA-Entsorgungssystem verursacht Entzündungen

Fehlerhaftes DNA-Entsorgungssystem verursacht Entzündungen

Salk-Wissenschaftler skizzieren den Entzündungsweg von Mauszellen vom mitochondrialen Stress über austretende Endosomen bis zur Initiierung des Immunsystems und enthüllen neue potenzielle therapeutische Ziele zur Reduzierung von Entzündungen im Alter und bei Krankheiten

LA JOLLA – Zellen im menschlichen Körper enthalten energieerzeugende Mitochondrien, jede mit ihrer eigenen mtDNA – einem einzigartigen Satz genetischer Anweisungen, die völlig unabhängig von der Kern-DNA der Zelle sind und die Mitochondrien verwenden, um lebensspendende Energie zu erzeugen. Wenn mtDNA dort verbleibt, wo sie hingehört (innerhalb der Mitochondrien), erhält sie sowohl die mitochondriale als auch die zelluläre Gesundheit – wenn sie jedoch dorthin gelangt, wo sie nicht hingehört, kann sie eine Immunantwort auslösen, die Entzündungen fördert.

Jetzt haben Salk-Wissenschaftler und Mitarbeiter an der UC San Diego einen neuartigen Mechanismus entdeckt, der dazu dient, fehlerhaft funktionierende mtDNA von innen nach außen aus den Mitochondrien zu entfernen. Wenn dies geschieht, wird die mtDNA als Fremd-DNA gekennzeichnet und aktiviert einen Zellweg, der normalerweise zur Förderung von Entzündungen dient, um die Zelle von Krankheitserregern wie Viren zu befreien.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Naturzellbiologie am 8. Februar 2024 bieten viele neue Angriffspunkte für Therapeutika, um den Entzündungsweg zu stören und so Entzündungen im Alter und bei Krankheiten wie Lupus oder rheumatoider Arthritis zu lindern.

„Wir wussten, dass mtDNA aus den Mitochondrien entweicht, aber wie, war noch unklar“, sagt der leitende und mitkorrespondierende Autor Professor Gerald Shadel, Direktor des San Diego-Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging und Inhaber des Audrey Geisel Chair in Biomedical Science an der Salk. „Mithilfe bildgebender und zellbiologischer Ansätze können wir die Schritte des Weges für den Transport von mtDNA aus den Mitochondrien verfolgen, auf die wir nun mit therapeutischen Interventionen abzielen können, um hoffentlich die daraus resultierende Entzündung zu verhindern.“

Unsere Zellen reagieren auf Schäden und Infektionen unter anderem mit dem sogenannten angeborenen Immunsystem. Während die angeborene Immunantwort die erste Verteidigungslinie gegen Viren darstellt, kann sie auch auf Moleküle reagieren, die der Körper produziert und die einfach nur Krankheitserregern ähneln – einschließlich verlegter mtDNA. Diese Reaktion kann zu chronischen Entzündungen führen und zu Krankheiten und Alterung des Menschen beitragen.

Wissenschaftler haben daran gearbeitet, herauszufinden, wie mtDNA die Mitochondrien verlässt und die angeborene Immunantwort auslöst, aber die zuvor charakterisierten Wege galten nicht für die einzigartigen mtDNA-Stressbedingungen, die das Salk-Team untersuchte. Deshalb wandten sie sich hochentwickelten bildgebenden Verfahren zu, um Hinweise darauf zu sammeln, wo und wann in diesen Mitochondrien etwas schief lief.

„Wir hatten einen großen Durchbruch, als wir sahen, dass sich mtDNA in einer mysteriösen Membranstruktur befand, sobald sie die Mitochondrien verließ – nachdem wir alle Puzzleteile zusammengesetzt hatten, erkannten wir, dass es sich bei der Struktur um ein Endosom handelte“, sagt der Erstautor Laura Neumann, ehemaliger Postdoktorand in Shadels Labor und derzeitiger Assistenzprofessor an der University of Virginia. „Diese Entdeckung führte uns schließlich zu der Erkenntnis, dass die mtDNA entsorgt wurde und dabei ein Teil davon nach außen gelangte.“

Das Team entdeckte einen Prozess, der mit einer Fehlfunktion der mtDNA-Replikation begann, die dazu führte, dass sich mtDNA-haltige Proteinmassen, sogenannte Nukleoide, in den Mitochondrien anhäuften. Wenn die Zelle diese Fehlfunktion bemerkt, beginnt sie, die replikationshemmenden Nukleoide zu entfernen, indem sie sie zu Endosomen transportiert, einer Ansammlung von Organellen, die Zellmaterial sortieren und zur dauerhaften Entfernung weiterleiten. Das Endosom wird mit diesen Nukleoiden überlastet, es entsteht ein Leck und mtDNA ist plötzlich in der Zelle lose. Die Zelle markiert diese mtDNA als Fremd-DNA – genauso wie sie die DNA eines Virus markiert – und initiiert den DNA-empfindlichen cGAS-STING-Weg, um eine Entzündung auszulösen.

„Durch den Einsatz unserer hochmodernen Bildgebungswerkzeuge zur Untersuchung der Mitochondriendynamik und der mtDNA-Freisetzung haben wir einen völlig neuartigen Freisetzungsmechanismus für mtDNA entdeckt“, sagt Mitautor Uri Manor, ehemaliger Direktor des Waitt Advanced Biophotonics Core an der Salk und derzeitiger Assistenzprofessor an der UC San Diego. „Es gibt so viele Folgefragen, die wir kaum erwarten können, etwa wie andere Interaktionen zwischen Organellen angeborene Immunpfade steuern, wie verschiedene Zelltypen mtDNA freisetzen und wie wir diesen neuen Pfad gezielt einsetzen können, um Entzündungen bei Krankheiten und im Alter zu reduzieren.“

Die Forscher hoffen, mehr über diesen komplizierten mtDNA-Entsorgungs- und Immunaktivierungsweg zu erfahren, einschließlich der biologischen Umstände – wie einer mtDNA-Replikationsstörung und einer Virusinfektion –, die erforderlich sind, um den Weg einzuleiten, und welche nachgelagerten Auswirkungen es auf die menschliche Gesundheit haben kann. Sie sehen auch eine Chance für therapeutische Innovationen auf diesem Weg, der ein neues zelluläres Ziel zur Reduzierung von Entzündungen darstellt.

Weitere Autoren sind Sammy Weiser Novak, Gladys Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara Schiavon, Christina Towers, Matthew Donnelly, Sagnika Ghosh, Sienna Rocha und Ricardo Rodriguez-Enriquez von Salk; Danielle Grotjahn und Michaela Medina vom Scripps Research Institute; Marie-Ève ​​Tremblay von der University of Victoria in Kanada; Joshua Chevez von der UC San Diego; und Ian Lemersal vom La Jolla Institute for Immunology.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 und 5R00CA245187-04S1), einem Preis der Allen-AHA-Initiative für Gehirngesundheit und kognitive Beeinträchtigung (19 PABH134610000H), einer National Science Foundation NeuroNex Award (2014862), Chan-Zuckerberg Initiative Imaging Scientist Award, LIFE Foundation, Postdoktorandenstipendium der George E. Hewitt Foundation for Medical Research, Postdoctoral Fellowship der Paul F. Glenn Foundation for Medical Research, Postdoctoral Scholar Award des Salk Pioneer Fund, Waitt Stiftung, Yale University School of Medicine Centre for Cellular and Molecular Imaging, ein kanadischer Forschungslehrstuhl (Stufe 2) für Neurobiologie des Alterns und der Kognition und ein Canada Foundation for Innovation John R. Evans Leaders Fund (Stipendium 39965).

DOI: 10.1038/s41556-023-01343-1