Ein kritischer Weg im Zellzyklus kann zur Krebsentstehung führen

Ein kritischer Weg im Zellzyklus kann zur Krebsentstehung führen

Die Ergebnisse der Salk-Forscher zur Chromosomenverkürzung deuten auf ein potenzielles Ziel hin, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen

LA JOLLA, CA – Ein Team von Wissenschaftlern am Salk Institute for Biological Studies hat herausgefunden, warum die Störung eines lebenswichtigen Signalwegs bei der Zellzykluskontrolle zur Proliferation von Krebszellen führt. Ihre Erkenntnisse über Telomere, die DNA-Abschnitte an den Enden der Chromosomen, die unseren genetischen Code schützen und die Zellteilung ermöglichen, legen ein potenzielles Ziel für vorbeugende Maßnahmen gegen Krebs, Alterung und andere Krankheiten nahe. Die Ergebnisse wurden am 11. Juli 2013 in veröffentlicht Molekulare Zelle.

Telomere wurden mit den Plastikspitzen am Ende von Schnürsenkeln verglichen, weil sie verhindern, dass die Enden der Chromosomen ausfransen und aneinander kleben, was die genetische Information durcheinander bringt und Krebs begünstigen kann. Sie sind entscheidend für die DNA-Replikation, die Tumorunterdrückung und das Altern. Jedes Mal, wenn sich eine menschliche Zelle teilt, werden ihre Telomere kürzer. Wenn sie zu kurz werden, kann sich die Zelle nicht mehr teilen und wird inaktiv bzw. „senesziert“ oder stirbt ab. Zellen können diesem Schicksal entgehen, indem sie ein Enzym namens Telomerase aktivieren, das die Verkürzung der Telomere verhindert und es den Zellen ermöglicht, weiter zu wachsen und sich zu teilen. Unkontrolliertes Zellwachstum ist ein Hauptmerkmal von Krebszellen, und verkürzte Telomere wurden bei Bauchspeicheldrüsen-, Knochen-, Prostata-, Blasen-, Lungen-, Nieren- sowie Kopf- und Halskrebs festgestellt.

„Da sich Telomere während der normalen [zellulären] Alterung verkürzen, aktivieren sie eine DNA-Schadensreaktion, um das Zellwachstum zu stoppen, was unsere DNA vor Schäden schützt“, sagt der leitende Studienautor Jan Karlseder, ein Professor in Salk's Labor für Molekular- und Zellbiologie und Inhaber des Donald and Darlene Shiley Chair.

Karlseder und sein Team stellten fest, dass der Stillstand des Zellwachstums aufgrund der Verkürzung der Telomere auf einen bestimmten Abschnitt des Zellzyklus beschränkt ist, die sogenannte G1-Phase, die am besten geschützte Phase des Zellzyklus. „Der Signalweg, der den G1-Phasen-Wachstumsstillstand steuert, ist jedoch in Krebszellen häufig verändert, sodass sich Krebszellen trotz verkürzter Telomere teilen können, was zu der bei bösartigen Zellen beobachteten genomischen Instabilität führen kann.“

Von links: Salk-Wissenschaftler Makoto Hayashi, Anthony Cesare und Jan Karlseder

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

In der Studie ahmten Karlseder und seine Kollegen den Prozess der Zellalterung nach, indem sie ein Protein namens TRF2 teilweise aus den Telomeren menschlicher Fibrosarkomzellen (einer Krebsart, die das Bindegewebe befällt) entfernten. Auf diese Weise konnten sie den Prozess, der auf natürliche Weise beim Altern von Zellen abläuft, experimentell nachbilden. Durch diese „Entschützung“ der Telomere wurden die Enden der Chromosomen in bestimmten Phasen des Zellzyklus freigelegt. In diesem Zustand zeigten die Telomere eine teilweise DNA-Schadensreaktion: Die Enden der Chromosomen waren vor Verschmelzung und Ausfransen geschützt, das Zellwachstum wurde jedoch immer noch gestoppt.

„Grundsätzlich“, sagt Hauptautor Anthony Cesare, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Karlseders Labor, „gibt es einen Stillstand des Zellwachstums ohne genomische Instabilität.“ Somit bedeutet die Alterung der Telomere in normalen, gesunden Zellen und lebenden Organismen einen Zellstillstand, aber keine schädlichen genetischen Auswirkungen.“

Die Salk-Wissenschaftler identifizierten den p53-Weg, einen molekularen Mechanismus, der normalerweise das genetische Material einer Zelle schützt und Tumore unterdrückt, als Schlüsselakteur bei der Reaktion auf die Entschützung von Telomeren. Wenn Zellen die Funktion von p53, dem Gen im Zentrum des Signalwegs, verlieren, können sie Zellen nicht mehr in der G1-Phase anhalten, einem wichtigen Punkt im Zellzyklus zur Reparatur von DNA-Schäden oder, wenn der Schaden nicht repariert werden kann, zur gezielten Bekämpfung von DNA-Schäden Zelle für den programmierten Tod. Am häufigsten geht p53 in Krebszellen aufgrund einer Mutation im p53-Gen oder der Inaktivierung der Funktion des p53-Proteins durch eine Infektion mit krebserregenden Viren verloren.

Da die Entschützung der Telomere zu einer teilweisen DNA-Schadensreaktion führt, die nur Zellen in G1 über den p53-Weg zum Stillstand bringt, stoppt die Entschützung der Telomere das Wachstum nicht mehr, sobald die p53-Funktion der Zellen verloren geht. „Zellen ohne funktionelles p53 können sich mit entschützten Telomeren teilen, was zu genomischer Instabilität führt, einem häufigen Merkmal bösartiger Zellen“, sagt Karlseder.

Karlseder und seine Kollegen glauben, dass ein besseres Verständnis des Prozesses der Telomerverkürzung dazu führen könnte, die Zellalterung zu beeinflussen und dadurch das Wachstum von Krebszellen zu bremsen. Sie sagen, dass der nächste Schritt darin besteht, herauszufinden, warum diese Entschützungsreaktion in Krebszellen gedämpft ist, und möglicherweise diesen Prozess zu beeinflussen, um das Wachstum von Krebszellen zu verhindern.

Weitere Forscher an der Studie waren Makoto T. Hayashi und Laure Crabbe vom Salk Institute. Die Arbeit wurde unterstützt durch die National Institutes of Health, der John Sabo Trust, der Highland Street-Stiftung, hat das Human Frontier Science-Programm, hat das Japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft und das Salk Institute Glenn Center for Aging.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.