Ein einzelnes Gen kontrolliert den Jetlag

Ein einzelnes Gen kontrolliert den Jetlag

Salk-Forscher entdecken ein Master-Gen, das für Schlaf- und Wachzyklen verantwortlich ist, was Hoffnung auf ein Medikament gibt, das dabei helfen könnte, den Schlaf wiederherzustellen

LA JOLLA – Wissenschaftler am Salk Institute for Biological Studies haben ein Gen identifiziert, das den Schlaf- und Wachrhythmus reguliert.

Die Entdeckung der Rolle dieses Gens namens Lhx1 bietet Wissenschaftlern ein potenzielles therapeutisches Ziel, um Nachtschichtarbeitern oder Reisenden mit Jetlag dabei zu helfen, sich schneller an Zeitunterschiede anzupassen. Die Ergebnisse, veröffentlicht in eLife, kann auf Behandlungsstrategien für Schlafprobleme hinweisen, die durch eine Vielzahl von Störungen verursacht werden.

„Es ist möglich, dass die Schwere vieler Demenzerkrankungen auf Schlafstörungen zurückzuführen ist“, sagt er Satchidananda-Panda, ein außerordentlicher Salk-Professor, der das Forschungsteam leitete. „Wenn wir den normalen Schlaf wiederherstellen können, können wir die Hälfte des Problems lösen.“

Jede Zelle im Körper hat eine „Uhr“ – eine Fülle von Proteinen, die im Laufe von etwa 24 Stunden rhythmisch sinken oder steigen. Die Hauptuhr, die für die Etablierung dieser zyklischen zirkadianen Rhythmen und die Synchronisierung aller Körperzellen verantwortlich ist, ist der suprachiasmatische Kern (SCN), eine kleine, dicht gepackte Region von etwa 20,000 Neuronen, die im Hypothalamus des Gehirns untergebracht ist.

Stärker als in anderen Bereichen des Gehirns stehen die Neuronen des SCN in enger und ständiger Kommunikation miteinander. Diese enge Interaktion, kombiniert mit der Einwirkung von Licht und Dunkelheit durch Sehkreise, hält diese Hauptuhr synchron und ermöglicht es den Menschen, jeden Tag im Wesentlichen den gleichen Zeitplan einzuhalten. Die enge Kopplung dieser Zellen trägt auch dazu bei, dass sie insgesamt resistent gegen Veränderungen sind. Durch Lichteinwirkung werden weniger als die Hälfte der SCN-Zellen zurückgesetzt, was zu langem Jetlag führt.

Vip (grün), ein Peptid, das für die Zellkommunikation im Gehirn verantwortlich ist, ist im Gehirn von Mäusen reduziert, die wenig oder kein Lhx1 haben (rechts).

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

In der neuen Studie störten die Forscher den Hell-Dunkel-Zyklus bei Mäusen und verglichen Veränderungen in der Expression Tausender Gene im SCN mit anderen Mausgeweben. Sie identifizierten 213 Genexpressionsveränderungen, die nur für das SCN gelten, und grenzten 13 davon ein, die für Moleküle kodierten, die andere Gene ein- und ausschalten. Davon wurde nur einer als Reaktion auf Licht unterdrückt: Lhx1.

„Niemand hätte jemals gedacht, dass Lhx1 so eng an der SCN-Funktion beteiligt sein könnte“, sagt Shubhroz Gill, Postdoktorand und Co-Erstautor der Arbeit. Lhx1 ist für seine Rolle bei der neuronalen Entwicklung bekannt: Es ist so wichtig, dass Mäuse ohne das Gen nicht überleben. Dies ist jedoch das erste Mal, dass es als Hauptregulator der Gene des Hell-Dunkel-Zyklus identifiziert wurde.

Durch die Aufzeichnung der elektrischen Aktivität im SCN von Tieren mit reduzierten Mengen des Lhx1-Proteins stellten die Forscher fest, dass die SCN-Neuronen nicht miteinander synchron waren, obwohl sie einzeln rhythmisch wirkten.

„Es ging nur um Kommunikation – ohne dieses Molekül konnten die Neuronen nicht miteinander kommunizieren“, sagt Ludovic Mure, Postdoktorand und Autor der Arbeit. Ein nächster Schritt in der Arbeit wird darin bestehen, genau zu verstehen, wie Lhx1 die Expression von Genen beeinflusst, die diese Synchronizität erzeugen.

Bei der Untersuchung einer Version des Jetlags bei Mäusen – einer 8-stündigen Verschiebung ihres Tag-Nacht-Zyklus – stellten die Wissenschaftler fest, dass sich Mäuse mit wenig oder keinem Lhx1 viel schneller an die Verschiebung gewöhnten als normale Mäuse. Dies deutet darauf hin, dass diese Neuronen leichter auf einen neuen Zeitplan umstellen können, da sie weniger synchron miteinander sind, obwohl es für sie schwierig ist, diesen Zeitplan einzuhalten, sagt Panda.

Diese Mäuse zeigten auch eine verminderte Aktivität bestimmter Gene, darunter eines, das das vasoaktive Darmpeptid oder Vip erzeugt, ein Molekül, das eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und als Hormon im Darm und Blut spielt. Im Gehirn beeinflusst Vip die Zellkommunikation, aber niemand wusste bisher, dass Lhx1 sie reguliert, sagt Panda. Interessanterweise stellte das Team auch fest, dass durch das Hinzufügen von Vip die Zellsynchronität im SCN wiederhergestellt wurde.

„Dieser Ansatz hat uns geholfen, diese Wissenslücke zu schließen und zu zeigen, dass Vip zumindest für SCN ein sehr wichtiges Protein ist“, sagt Panda. „Es kann den Verlust von Lhx1 kompensieren.“

Andererseits könnte die Reduzierung von Vip eine weitere Möglichkeit sein, den Jetlag zu behandeln. Vip könnte im Vergleich zu Lhx1 ein noch einfacheres Angriffsziel für Medikamente sein, da Vip von Zellen und nicht innerhalb von Zellen abgesondert wird, sagt Panda. „Wenn wir ein Medikament finden, das den Vip-Rezeptor blockiert oder Vip irgendwie abbaut, dann hilft uns das vielleicht dabei, die Uhr viel schneller zurückzustellen“, fügt er hinzu.

Die neuen Ergebnisse bringen die Gruppe ihrem Ziel einen Schritt näher, zellregenerative Therapien zu entwickeln, die das SCN wiederherstellen und Schlafprobleme lindern. Die Wissenschaftler haben ihre Genexpressionsdaten über eine durchsuchbare Weboberfläche unter verfügbar gemacht http://scn.salk.eduDies gibt anderen Forschern eine praktische Möglichkeit, die Wirkung von Licht und Dunkelheit in Genen im SCN und anderen Geweben zu untersuchen.

Weitere Forscher an der Studie waren Megumi Hatori, jetzt an der Keio University School of Medicine in Tokio, und Martin Goulding und Dennis DM O'Leary von Salk.

Die Arbeit wurde durch Stipendien von unterstützt Die Japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft, Messinger Healthy Living, das Fyssen und Catharina Stiftung, hat das Mary K. Chapman Stiftung, Der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, der National Institutes of Health, hat das Hearst-Stiftung und der Glenn-Stiftung.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.