Ein einzelner Genmangel macht Mäuse „neurotisch“

31. März 2000

Ein einzelner Genmangel macht Mäuse „neurotisch“

31. März 2000

La Jolla, Kalifornien – Mäuse sind normalerweise nicht für ihre Robustheit bekannt, aber eine neue Studie des Salk Institute zeigt, dass der Verlust eines einzelnen Gens sie besonders ängstlich machen kann. Die daraus resultierenden „neurotischen“ Mäuse gehen vorsichtig an neue Situationen heran und scheinen Stress stärker zu empfinden als normale Mäuse.

Den Autoren der Studie zufolge deuten die nervösen Nagetiere auf potenzielle neue Angriffspunkte für angstlösende und antidepressive Medikamente hin.

„Die Stressreaktion besteht aus vielen Komponenten“, sagte er Kuo-Fen Lee, Salk-Assistenzprofessor und leitender Autor der Studie, die in der aktuellen Zeitschrift Nature Genetics erscheint.

„Es gibt wahrscheinlich eine Reihe von Punkten auf dem Weg, die als Angriffspunkte für Medikamente dienen könnten“, fügte er hinzu. „Der Schlüssel wird darin liegen, geeignete Therapien für verschiedene Personen zu finden.“

Wie in der Studie berichtet, erzeugte das von Salk geleitete Team die ängstlichen Mäuse, indem es ein Gen namens CRHR2 (für Corticotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor 2) entfernte. Dieser Rezeptor – ein Molekül, das Hormone erkennen und darauf reagieren kann – befindet sich normalerweise im Gehirn von Mäusen und auch beim Menschen, wo er das Hormon CRH erkennen kann, das bekanntermaßen eine zentrale Rolle bei Stressreaktionen spielt.

Ohne diesen Rezeptor reagieren Mäuse deutlich stärker und schneller auf Stress.

Beispielsweise reagieren die „neurotischen Mäuse“ besonders empfindlich auf Bewegungseinschränkungen. Ihr Spiegel des Stresshormons ACTH (adrenocorticotropes Hormon) erreichte bereits nach zwei Minuten der Zurückhaltung seinen Höhepunkt, während es bei normalen Mäusen zehn Minuten dauerte, bis sie heftig reagierten. Außerdem produzierten die mutierten Mäuse siebenmal mehr eines anderen Stresshormons, Corticosteron, als die Kontrollmäuse.

„Das zeigt, dass die Reaktion extrem beschleunigt ist“, sagte Tracy Bale, Erstautorin der Studie und Postdoktorandin im Labor von Salk-Professor Wylie Vale. Sie fügte hinzu, dass es für Mäuse relativ einfach sei, ACTH schnell freizusetzen, da es in der Hypophyse in Reserve gehalten werde und „bereit sei, in den Blutkreislauf abgegeben zu werden“.

Die Freisetzung von Corticosteron hängt jedoch davon ab, dass ACTH über den Blutkreislauf zu den Nebennieren gelangt, wo es die für die Produktion von Corticosteron benötigten Gene aktiviert.

„Dass das alles innerhalb von zwei Minuten passieren kann, zeigt, dass diese Tiere viele Ressourcen darauf verwenden, auf Stress zu reagieren“, sagte Bale.

Die „neurotischen“ Mäuse zeigen in Verhaltenstests eine erhöhte Angst, drängen sich stärker als ihre Artgenossen in geschlossenen und geschützten Räumen zusammen und zeigen eine Zurückhaltung bei der Erkundung neuer und offener Gebiete. Die ängstlichen Mäuse unterscheiden sich auch in ihrer Fähigkeit, wieder Appetit zu bekommen, wenn ihnen die Nahrung eine Zeit lang vorenthalten wird; Es dauert auch länger, bis ihr Blutdruck als Reaktion auf Urocortin (ein mit CRH verwandtes Hormon; beide Hormone wurden bei Salk entdeckt) sinkt. Alle Tiere in der Studie waren genetisch übereinstimmend, mit Ausnahme des CRHR2-Gens.

Die Gehirne der mutierten Mäuse scheinen sich normal zu entwickeln, die Forscher fanden jedoch Unterschiede in der Genaktivität.

„Wir fanden erhöhte Werte des Stresshormons CRH in der Amygdala“, sagte Lee. „Das ist besonders faszinierend, weil wir wissen, dass dieser Teil des Gehirns sehr stark an der Koordination von Angst- und Stressreaktionen beteiligt ist. Dies deutet darauf hin, dass diese Mäuse möglicherweise emotional verstärkt auf stressige Elemente ihrer Umgebung reagieren.“

Die aktuelle Studie baut auf früheren Arbeiten von Salk-Wissenschaftlern mit einer stressresistenten oder „sanften“ Maus auf, die durch die Löschung des CRHR1-Rezeptors entstanden ist, der auch das Hormon CRH bindet.

„Jetzt glauben wir, dass CRHR2 CRH zwar schwach binden kann, ein wichtigerer Partner aber Urocortin ist, das in einer selbstregulierenden Schleife mit CRHR2 interagiert, um die Reaktionen des Körpers auf Stress zu fördern und zu begrenzen“, sagte Vale. „Es unterstreicht, wie komplex das Gesamtsystem tatsächlich ist.“

Der menschliche CRHR1-Rezeptor, der in Vales Labor in Salk isoliert wurde, wird derzeit von mehreren Pharmaunternehmen als potenzielles Medikamentenziel für die Behandlung von Depressionen und Angststörungen untersucht. Die aktuelle Arbeit legt nahe, dass CRHR2 ein weiterer Kandidat für die Arzneimittelentwicklung sein könnte.

Zu den Co-Autoren von Salk gehören Professor Paul Sawchenko und die Postdoktoranden Raymond Chan und George Smith; Zu den Mitarbeitern am Scripps Research Institute gehören Professor George Koob, Assistenzprofessorin Lisa Gold und Postdoktorand Angelo Contarino. Die Studie mit dem Titel „Mäuse mit einem Mangel an Corticotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor-2 zeigen angstähnliches Verhalten und reagieren überempfindlich auf Stress“ wurde von den National Institutes of Health, der Robert J. and Helen C. Kleberg Foundation und der Familie Ludwick unterstützt Stiftung und Stiftung für Forschung.

Das Salk Institute for Biological Studies mit Sitz in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Einrichtung, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und den Bedingungen sowie der Ausbildung zukünftiger Generationen von Forschern widmet. Das Institut wurde 1960 von Jonas Salk, MD, mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung der March of Dimes Birth Defects Foundation gegründet.