Ein Ausfall der Stromversorgung der Mitochondrien kann zu altersbedingten kognitiven Beeinträchtigungen führen

Ein Ausfall der Stromversorgung der Mitochondrien kann zu altersbedingten kognitiven Beeinträchtigungen führen

Salk-Wissenschaftler stellen fest, dass Mitochondrien an funktionsgestörten Synapsen den Energiebedarf nicht decken können, entweder zu viel oder zu wenig Energie liefern und möglicherweise altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen verursachen

LA JOLLA – Gehirne sind wie Puzzles und erfordern viele ineinander verschachtelte und voneinander abhängige Teile, um gut zu funktionieren. Das Gehirn ist in Bereiche unterteilt, von denen jeder viele Millionen Neuronen enthält, die über Tausende von Synapsen verbunden sind. Diese Synapsen, die die Kommunikation zwischen Neuronen ermöglichen, sind auf noch kleinere Strukturen angewiesen: nachrichtensendende Boutons (geschwollene Zwiebeln an den verzweigten Spitzen von Neuronen), nachrichtenempfangende Dendriten (komplementäre verzweigte Strukturen zum Empfangen von Bouton-Nachrichten) und Energie -erzeugende Mitochondrien. Um ein zusammenhängendes Gehirn zu schaffen, müssen alle diese Teile berücksichtigt werden.

Im alternden Gehirn können diese Teile jedoch verloren gehen oder verändert werden und nicht mehr in das größere Gehirnpuzzle passen.

„Fünfzig Prozent der Menschen erleben mit zunehmendem Alter einen Verlust des Arbeitsgedächtnisses, was bedeutet, dass ihre Fähigkeit, Informationen kurzfristig zu speichern und zu manipulieren, abnimmt“, sagt Co-Erstautorin Courtney Glavis-Bloom, leitende Wissenschaftlerin am Salk Institute John Reynolds‘ Labor. „Wir wollten verstehen, warum manche Menschen mit zunehmendem Alter ein gesundes Arbeitsgedächtnis behalten, andere jedoch nicht. Dabei entdeckten wir einen neuartigen Mechanismus für die synaptische Grundlage kognitiver Beeinträchtigung.“

Frühere Studien hatten gezeigt, dass Gehirne mit zunehmendem Alter Synapsen verlieren, und die Forscher sahen dieses Muster auch in ihrem Tiermodell. Doch als sie die verbliebenen Synapsen untersuchten, fanden sie Hinweise auf einen Zusammenbruch der Koordination zwischen der Größe der Boutons und den darin enthaltenen Mitochondrien. Ein grundlegendes neurowissenschaftliches Prinzip, das ultrastrukturelle Größenprinzip, erklärt, dass sich die Größe eines Teils des synaptischen Komplexes auch ändern muss alle die anderen Teile. Die Synapse, die Mitochondrien, die Boutons – alle diese Teile müssen aufeinander abgestimmt sein. Vor der Studie des Salk-Teams, veröffentlicht in Grenzen der alternden Neurowissenschaften Am 12. April 2023 hatte niemand gefragt, ob dieser Grundsatz mit zunehmendem Alter oder Krankheit verletzt werden könne.

„Um dies zu untersuchen, haben wir uns der Elektronenmikroskopie zugewandt“, sagt Co-Erstautor Casey Vanderlip, ein ehemaliger Forschungsassistent in Reynolds‘ Labor. „Dadurch konnten wir diese Komponenten über viele Synapsen hinweg visualisieren. Wir fanden heraus, dass es bei gesundem und beeinträchtigtem Alter zu einem Synapsenverlust kam, der Unterschied bestand jedoch in der Aufschlüsselung der Korrelation zwischen der Größe der Boutons und ihren Mitochondrien.“

„Es handelt sich um einen Welleneffekt, bei dem unvorstellbar kleine synaptische Strukturen Netzwerke von Neuronen, Gehirnfunktionen und Verhalten verändern“, sagt Glavis-Bloom. „Die Untersuchung dieser mikroskopischen Funktionsstörungen ist Neuland und könnte unser Verständnis des Alterns und seiner Auswirkungen auf die Kognition revolutionieren.“

Das Team stellte fest, dass die Einhaltung des ultrastrukturellen Größenprinzips wesentlich ist, um eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses mit zunehmendem Alter zu vermeiden. Indem die Studie die Verletzung des ultrastrukturellen Größenprinzips und mitochondrienbedingte Ausfälle als Schlüssel für altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen ansieht, läutet sie eine neue Ära für die Alterungsforschung ein.

„Die Bilder, die wir von Synapsen aufgenommen haben, sind Schnappschüsse eines dynamischen Prozesses“, sagt Reynolds, Inhaber des Fiona und Sanjay Jha-Lehrstuhls für Neurowissenschaften. „Mit diesen Schnappschüssen können wir zunächst über die Mechanismen nachdenken, die die Expansion und Kontraktion der verschiedenen Teile des synaptischen Komplexes koordinieren, und dann fragen, wie eine Störung dieser Mechanismen den altersbedingten kognitiven Rückgang erklären kann.“ Dies eröffnet eine völlig neue Denkweise über den kognitiven Verfall, die zu neuen Angriffspunkten für zukünftige Therapeutika führen könnte.“

Weitere Autoren sind Sammy Weiser Novak und Uri Manor vom Salk Institute; und Masaaki Kuwajima, Lyndsey Kirk und Kristen M. Harris von der University of Texas in Austin.

Die Arbeit wurde durch einen Preis der Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment unterstützt, der gemeinsam von der American Heart Association und der Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000AHA), den National Institutes of Health (1R21AG068967-01, P30014195) und der National Science verliehen wurde Foundation (2014862), das Kavli Institute for Brain and Mind an der UC San Diego (Innovative Research Grant 2021), die Waitt Foundation, die Larry L. Hillblom Foundation, die Don and Lorraine Freeberg Foundation und die Conrad Prebys Foundation.

DOI: 10.3389 / fnagi.2023.1146245