Erste Zellen, die das Immunsystem umgehen und zur Behandlung von Typ-1-Diabetes entwickelt wurden

Erste Zellen, die das Immunsystem umgehen und zur Behandlung von Typ-1-Diabetes entwickelt wurden

Salk-Forscher entwickeln transplantierbare menschliche Zellen, die in Mausmodellen Insulin produzieren und so den Blutzucker ohne Immunsuppressiva kontrollieren

LA JOLLA – Wissenschaftler des Salk Institute haben einen großen Fortschritt bei der Suche nach einer sicheren und wirksamen Behandlung von Typ-1-Diabetes erzielt, einer Krankheit, von der schätzungsweise 1.6 Millionen Amerikaner betroffen sind und die jährlich Kosten in Höhe von 14.4 Milliarden US-Dollar verursacht.

Mithilfe der Stammzelltechnologie erzeugten Salk-Forscher die ersten humanen Insulin produzierenden Pankreaszellcluster, die dem Immunsystem entkommen konnten, wie in der Zeitschrift beschrieben Natur am 19. August 2020. Diese „immungeschützten“ Zellcluster kontrollierten den Blutzuckerspiegel ohne immunsuppressive Medikamente bei Mäusen, sobald sie in den Körper transplantiert wurden.

„Die meisten Typ-1-Diabetiker sind Kinder und Jugendliche“, sagt Salk-Professor Ronald Evans, leitender Autor und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekular- und Entwicklungsbiologie. „Dies ist eine Krankheit, die in der Vergangenheit nur schwer mit Medikamenten behandelt werden konnte. Wir hoffen, dass die regenerative Medizin in Kombination mit der Immunabschirmung einen echten Unterschied auf diesem Gebiet bewirken kann, indem beschädigte Zellen durch im Labor erzeugte menschliche inselartige Zellcluster ersetzt werden, die bei Bedarf normale Mengen Insulin produzieren.“

Typ-1-Diabetes ist eine lebenslange Erkrankung, die selbst mit automatisierten Geräten, die Insulin zur Regulierung des Blutzuckers abgeben, schwierig zu behandeln ist. Transplantationen von Beta-Inseln der Bauchspeicheldrüse – Ansammlungen von Zellen, die Insulin und andere Hormone produzieren – aus Spendergewebe können eine Heilung ermöglichen, erfordern jedoch, dass Patienten lebenslang immunsupprimierende Medikamente einnehmen, was ernsthafte Risiken birgt. Seit Jahrzehnten suchen Forscher nach einer besseren Möglichkeit, verlorene Bauchspeicheldrüsenzellen wieder aufzufüllen. Nun bringt uns die gerätefreie Transplantation solcher insulinproduzierenden Zellen der Heilung der Krankheit einen Schritt näher, so das Labor.

Kurz und früheren Studie, überwand das Evans-Labor ein Hindernis auf diesem Gebiet, bei dem aus Stammzellen gewonnene Beta-ähnliche Zellen Insulin produzierten, aber nicht funktionsfähig waren. Laut Evans setzten die Zellen als Reaktion auf Glukose kein Insulin frei, da sie einfach unterversorgt waren. Sein Team entdeckte einen genetischen Schalter namens ERR-gamma, der die Zellen „auflädt“, wenn er umgelegt wird.

„Wenn wir ERR-gamma hinzufügen, verfügen die Zellen über die Energie, die sie für ihre Arbeit benötigen“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler bei Salk und Mitautor beider Studien. „Diese Zellen sind gesund und robust und können Insulin abgeben, wenn sie einen hohen Glukosespiegel wahrnehmen.“

Ein entscheidender Teil der neuen Studie bestand darin, eine Möglichkeit zu entwickeln, Beta-ähnliche Zellen in einer dreidimensionalen Umgebung zu züchten, die der menschlichen Bauchspeicheldrüse ähnelt. Dadurch erhielten die Zellen eine inselartige Eigenschaft. Wichtig ist, dass das Team herausfand, dass ein Protein namens WNT4 in der Lage war, den ERR-gamma-gesteuerten Reifungsschalter einzuschalten. Diese Kombination von Schritten erzeugte funktionelle Zellcluster, die menschliche Inseln nachahmen: sogenannte human islet-like organoids (HILOs).

Als nächstes befasste sich das Team mit dem komplexen Problem der Immunabstoßung. Normale Gewebetransplantationen erfordern lebenslange immunsuppressive Therapien, um das Gewebe vor Angriffen des Immunsystems zu schützen; Allerdings erhöhen diese Therapien auch das Infektionsrisiko. Inspiriert durch die Erfolge von Immuntherapeutika gegen Krebs zeigte das Team zunächst, dass das Checkpoint-Protein PD-L1 die transplantierten Zellen schützt. „Durch die Expression von PD-L1, das als Immunblocker fungiert, können sich die transplantierten Organoide vor dem Immunsystem verstecken“, sagt Erstautor Eiji Yoshihara, ein ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor.

Yoshihara entwickelte daraufhin eine Methode, um PD-L1 in HILOs mit kurzen Impulsen des Proteins Interferon-Gamma zu induzieren. Bei der Transplantation in diabetische Mäuse sorgten diese immunevasiven HILOs für eine nachhaltige Blutzuckerkontrolle bei diabetischen Mäusen mit gesundem Immunsystem.

„Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass man HILOs ohne genetische Manipulation vor dem Immunsystem schützen kann“, erklärt Downes. „Wenn es uns gelingt, dies als Therapie zu entwickeln, müssen Patienten keine immunsupprimierenden Medikamente einnehmen.“

Bevor dieses System in klinische Studien überführt werden kann, muss noch mehr Forschung betrieben werden. Die transplantierten Organoide müssen über längere Zeiträume an Mäusen getestet werden, um zu bestätigen, dass ihre Wirkung dauerhaft ist. Es muss noch mehr Arbeit geleistet werden, um sicherzustellen, dass die Anwendung auch beim Menschen sicher ist. „Wir haben jetzt ein Produkt, das potenziell bei Patienten eingesetzt werden könnte, ohne dass dafür ein Gerät erforderlich wäre“, schließt Evans.

Weitere Forscher des Artikels waren Carolyn O'Connor, Emanuel Gasser, Zong Wei, Tae Gyu Oh, Tiffany W. Tseng, Dan Wang, Fritz Cayabyab, Yang Dai, Ruth T. Yu und Annette R. Atkins von Salk und Christopher Liddle des Westmead Institute for Medical Research und der Sydney Medical School in Australien.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des California Institute of Regenerative Medicine Grant DISC2-11175, des National Institutes of Health Grant 1RO1DK120480-01, des Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust an Evans unterstützt. Liddle und Downes wurden durch Zuschüsse des National Health and Medical Research Council of Australia Project finanziert. Yoshihara wurde durch ein P&F-Stipendium der Demokratischen Republik Kongo unterstützt. Vielen Dank auch an Steven und Lisa Altman für die Unterstützung des Labors.

DOI: 10.1038 / s41586-020-2631-z

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