Die Zellregenerationstherapie stellt geschädigtes Lebergewebe schneller als je zuvor wieder her

Die Zellregenerationstherapie stellt geschädigtes Lebergewebe schneller als je zuvor wieder her

Salk-Wissenschaftler verbessern die Leberregeneration bei Mäusen, was zu neuen Behandlungen für Lebererkrankungen führen könnte

LA JOLLA – Säugetiere können Organe normalerweise nicht so effizient regenerieren wie andere Wirbeltiere wie Fische und Eidechsen. Nun haben Salk-Wissenschaftler einen Weg gefunden, Leberzellen teilweise in einen jugendlicheren Zustand zu versetzen, wodurch sie beschädigtes Gewebe schneller heilen können als bisher beobachtet. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Cell Reports am 26. April 2022 zeigen, dass der Einsatz von Reprogrammierungsmolekülen das Zellwachstum verbessern kann, was zu einer besseren Regeneration des Lebergewebes bei Mäusen führt.

„Wir freuen uns, Fortschritte bei der Reparatur von Zellen geschädigter Lebern zu machen, denn eines Tages könnten Ansätze wie dieser auf den Ersatz des gesamten Organs selbst ausgeweitet werden“, sagt der korrespondierende Autor Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und Inhaber des Roger Guillemin Chair. „Unsere Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer Therapien für Infektionen, Krebs und genetische Lebererkrankungen sowie Stoffwechselerkrankungen wie nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) führen.“

Die Autoren haben zuvor gezeigt, wie vier zelluläre Reprogrammierungsmoleküle – Oct-3/4, Sox2, Klf4 und c-Myc, auch „Yamanaka-Faktoren“ genannt – dies können den Alterungsprozess verlangsamen sowie die Regenerationsfähigkeit des Muskelgewebes bei Mäusen verbessern. In ihrer neuesten Studie verwendeten die Autoren Yamanaka-Faktoren, um herauszufinden, ob sie die Lebergröße erhöhen und die Leberfunktion verbessern und gleichzeitig die Gesundheitsspanne der Mäuse verlängern können. Dabei werden reife Leberzellen teilweise wieder in „jüngere“ Zustände umgewandelt, was das Zellwachstum fördert.

„Anders als die meisten unserer anderen Organe ist die Leber bei der Reparatur beschädigten Gewebes effektiver“, sagt Co-Erstautor Mako Yamamoto, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor von Izpisua Belmonte. „Um herauszufinden, ob die Geweberegeneration von Säugetieren verbessert werden kann, haben wir die Wirksamkeit der Yamanaka-Faktoren in einem Mauslebermodell getestet.“

Die Frage, mit der viele Forscher auf diesem Gebiet konfrontiert sind, besteht darin, die Expression von Faktoren zu kontrollieren, die für die Verbesserung der Zellfunktion und -verjüngung erforderlich sind, da einige dieser Moleküle ein übermäßiges Zellwachstum verursachen können, wie es beispielsweise bei Krebs auftritt. Um dies zu umgehen, verwendete das Team von Izpisua Belmonte ein kurzfristiges Yamanaka-Faktor-Protokoll, bei dem den Mäusen die Behandlung nur einen Tag lang verabreicht wurde. Anschließend verfolgte das Team die Aktivität der teilweise umprogrammierten Leberzellen, indem es regelmäßig Proben entnahm und genau beobachtete, wie sich die Zellen über mehrere Generationen hinweg teilten. Selbst nach neun Monaten – etwa einem Drittel der Lebensspanne des Tieres – hatte keine der Mäuse Tumore.

„Yamanaka-Faktoren sind wirklich ein zweischneidiges Schwert“, sagt Co-Erstautor Tomoaki Hishida, ehemaliger Postdoktorand im Izpisua Belmonte-Labor und derzeitiger außerordentlicher Professor an der Wakayama Medical University in Japan. „Einerseits haben sie das Potenzial, die Leberregeneration in geschädigtem Gewebe zu fördern, die Kehrseite ist jedoch, dass sie Tumore verursachen können. Wir waren begeistert, als wir herausfanden, dass unser Kurzzeit-Induktionsprotokoll die guten Effekte ohne die schlechten Auswirkungen hat – verbesserte Regeneration und kein Krebs.“

Bei der Untersuchung dieses Umprogrammierungsmechanismus in einer Laborschale machten die Wissenschaftler eine zweite Entdeckung: Ein Gen namens Top2a ist an der Neuprogrammierung der Leberzellen beteiligt und einen Tag nach einer kurzfristigen Yamanaka-Faktor-Behandlung hochaktiv. Top2a kodiert Topoisomerase 2a, ein Enzym, das dabei hilft, DNA-Stränge aufzubrechen und wieder zusammenzufügen. Als die Forscher das Gen blockierten, was den Topoisomerase-2a-Spiegel senkte, stellten sie eine 40-fache Verringerung der zellulären Reprogrammierungsraten fest, was zu weitaus weniger jungen Zellen führte. Die genaue Rolle, die Top2a Welche Rolle dabei spielt, bleibt ein künftiges Forschungsgebiet.

„Es gibt noch viel zu tun, bevor wir die molekularen Grundlagen, die den Ansätzen zur Zellverjüngungsprogrammierung zugrunde liegen, vollständig verstehen können“, sagt Izpisua Belmonte. „Dies ist eine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung wirksamer und universeller medizinischer Behandlungen und die Umkehrung der Auswirkungen menschlicher Krankheiten.“

Izpisua Belmonte ist derzeit Institutsdirektorin von Altos Labs Inc. und außerdem Professorin am Salk Institute.

Diese Arbeit wurde durch ein Forschungsstipendium der Uehara Memorial Foundation (UCAM) und der Fundacion Dr. Pedro Guillen unterstützt.

Weitere Autoren waren Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell und Jasmine Chavez , Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves und Pradeep Reddy von Salk; Guang-Hui Liu und Jing Qu von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften; Michael Holmes, Fei Yi und Raymond D. Hickey von Ambys Medicines; Pedro Guillen Garcia von Clínica CEMTRO; Estrella Nuñez Delicado von der Universidad Católica San Antonio de Murcia; Antoni Castells und Josep Campistol von der Hospital Clinic of Barcelona; und Akihiro Asai vom Cincinnati Children's Hospital Medical Center.

DOI: 0.1016/j.celrep.2022.110730