Die Stammzellstudie bietet eine neue Möglichkeit, die frühe Entwicklung und Schwangerschaft zu untersuchen

Die Stammzellstudie bietet eine neue Möglichkeit, die frühe Entwicklung und Schwangerschaft zu untersuchen

Das synthetische Embryomodell von Salk könnte neben vielen anderen Anwendungen für die menschliche Gesundheit neue Wege zum Verständnis der frühen Entwicklung eröffnen

LA JOLLA – Obwohl der Schulabschluss, der erste Job und die Heirat wichtige Ereignisse im Leben sein können, passieren einige der bedeutendsten Ereignisse viel früher: in den ersten Tagen, nachdem ein Spermium eine Eizelle befruchtet und die Zelle beginnt, sich zu teilen.

Die Art und Weise, wie sich die ersten 100 Zellen (zusammen Blastozyste genannt) organisieren, hat tiefgreifende Auswirkungen auf den Erfolg einer Schwangerschaft, die Organbildung und möglicherweise sogar auf spätere Krankheiten wie Alzheimer. Allerdings hatten Wissenschaftler bisher keine gute Möglichkeit, die Entstehung einer Blastozyste zu modellieren.

Zum ersten Mal haben Forscher am Salk Institute und am University of Texas Southwestern Medical Center Maus-Blastozysten-ähnliche Strukturen oder „Blastoide“ aus einer einzigen kultivierten Zelle erzeugt und so die Notwendigkeit natürlicher Embryonen umgangen. Wie sie am 17. Oktober 2019 im Journal berichteten ZelleDiese kultivierten Blastozysten haben die gleiche Struktur wie natürliche Blastozysten und können sich sogar in der Gebärmutter einnisten – und könnten dazu beitragen, die Entwicklungsforschung voranzutreiben und Aufschluss über Fragen im Zusammenhang mit Schwangerschaft, Unfruchtbarkeit oder gesundheitlichen Problemen im späteren Leben des Nachwuchses zu geben.

„Diese Studien werden uns helfen, die Anfänge des Lebens besser zu verstehen; wie früh im Leben aus einer einzelnen Zelle Millionen von Zellen entstehen können und wie sie sich räumlich und zeitlich zusammenfügen, um einen voll entwickelten Organismus entstehen zu lassen. Wichtig ist, dass diese Arbeit den Einsatz natürlicher Embryonen vermeidet und skalierbar ist“, sagt Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Professor im Genexpressionslabor von Salk.

Natürliche Blastozysten, die nach ihrer Einnistung in die Gebärmutter zu einem Embryo werden können, haben sich als schwierig zu untersuchen erwiesen. Das Problem besteht darin, dass Tiermodelle wie Mäuse diese Strukturen nur in geringer Anzahl produzieren und Wissenschaftler die Auswirkungen von Unterernährung oder der Exposition gegenüber Toxinen oder verschiedenen genetischen Mutationen auf die Entwicklung nicht einfach auf einem für Studienzwecke ausreichenden Niveau testen können.

„Wir sind optimistisch, dass diese Arbeit wichtige Forschungen zu frühen Entwicklungsdefekten ermöglichen wird“, sagt Assistenzprofessor Jun Wu von der UT Southwestern, der die Studie mitleitete.

Die Teams von Salk und UT Southwestern entwickelten die Blastoide unter Verwendung embryonaler und, was noch wichtiger ist, adulter Mauszellen. Die erwachsenen Zellen wurden in eine chemische Lösung gegeben, die dazu führte, dass sie sich in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) verwandelten, die sich in nahezu jede Art von Gewebe im Körper verwandeln können.

Um die Bildung von Blastoiden durch die iPS-Zellen anzuregen, setzten die Forscher sie in kleinen Gruppen in ein spezielles Kulturmedium, wo sie bald Verbindungen untereinander eingingen. Das war genau das, was die Forscher zu sehen hofften: Die Zellen begannen, Strukturen zu bilden, die dem Entwicklungsstadium ähnelten, bevor aus einer befruchteten Eizelle eine Blastozyste wird.

Mit der Zeit begannen die verbundenen Zellen eine Kugel mit einer inneren und äußeren Schicht zu bilden. Die nach innen gerichteten Zellen sammelten Proteine ​​an, die sie von den äußeren Zellen unterschieden. Die nach außen gerichteten Zellen begannen auch mit der Aktivierung eines Proteins namens YAP, das in den Zellkern eindrang und den Prozess der Expression von Proteinen initiierte, um etwas zu bilden, das schließlich zu einer Plazenta werden könnte.

„Die Bildung von Blastoiden ahmt den natürlichen Entwicklungsprozess nach“, sagt Ronghui Li, Co-Erstautor der Studie und Postdoktorand im Izpisua Belmonte-Labor.

Die Blastozysten enthielten dieselben drei Urzelltypen (aus denen alle Zellen eines erwachsenen Organismus stammen) wie natürliche Blastozysten. Sie hatten außerdem eine ähnliche Größe wie natürliche Blastozysten und zeigten eine ähnliche Gensignatur. Weitere Experimente deuteten darauf hin, dass sich die Blastoide weiter zu Strukturen entwickeln könnten, die frühen Embryonen nach der Implantation ähneln.

„Ich denke, dass diese Art von Ressource für die Untersuchung der frühen Entwicklung bei Säugetieren sehr hilfreich sein wird“, sagt Cuiqing Zhong, Co-Erstautor der Studie und Postdoktorand im Izpisua Belmonte-Labor.

Als nächstes plant das Team, mithilfe von Gen-Editing-Tools zu verstehen, wie sich genetische Veränderungen in Blastoiden auf die drei verschiedenen Zelltypen auswirken. Die Blastoide bieten auch ein neues Modell zum Testen von Medikamenten und Chemikalien für zukünftige Therapien.

Die Blastoide können sich noch nicht zu funktionsfähigen Embryonen entwickeln; Stattdessen wachsen die Zellen zu unorganisiertem Gewebe heran. Die Wissenschaftler glauben jedoch, dass die Blastoide Details über spätere Stadien der Embryonalentwicklung verraten könnten.

„Mit weiterer Optimierung könnte diese Technologie zur Erzeugung voll funktionsfähiger Blastoide führen, die sich bis zu den Stadien entwickeln können, in denen verschiedene Organprimordien gebildet werden, und so als Samen für Organoide dienen, die als unschätzbare Quellen für Organtransplantationen genutzt werden könnten“, fügt Belmonte hinzu .

„Der bekannte Physiker Richard Feynman sagte einmal: ‚Was ich nicht erschaffen kann, verstehe ich nicht.‘ Wie das Leben aus einer befruchteten Eizelle entsteht, bleibt immer noch ein Rätsel, und unser Blastoid-Ansatz wird Forschern helfen, neue Einblicke in diesen Prozess zu gewinnen.“ sagt Wu.

Weitere Autoren waren Yang Yu (Co-Erstautor) vom Salk and Peking University Third Hospital; Haisong Liu, Lei Shi, Yuta Takahashi, Hsin-Kai Liao und Concepcion Rodriguez Esteban von Salk; Zheying Min und Jie Qiao vom Dritten Krankenhaus der Universität Peking; Masahiro Sakurai und Leqian Yu von UT Southwestern; Yulei Wei von der UT Southwestern und der Wuyi University; und Estrella Nuñez Delicado von der Universidad Catolica San Antonio de Murcia.

Diese Arbeit wurde finanziert von der Larry L. Hillblom Foundation, der Paul F. Glenn Foundation, dem National Key R&D Program of China (2016YFC1000601), der G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, der Moxie Foundation, der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), die Hewitt Foundation, die National Institutes of Health (5 DP1 DK113616) und die Universidad Católica San Antonio de Murcia.

DOI: 10.1016 / j.cell.2019.09.029