15. Oktober 2009
LA JOLLA, CA – Das Aktivitätsniveau unseres Körpers sinkt und steigt im Takt unserer inneren Trommeln – der 24-Stunden-Zyklen, die grundlegende physiologische Funktionen steuern, vom Schlaf- und Ernährungsverhalten bis hin zur Energie, die unseren Zellen zur Verfügung steht. Während die Hauptuhr im Gehirn durch Licht gesteuert wird, werden die Schrittmacher in peripheren Organen durch die Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln gesteuert. Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus war unbekannt.
Jetzt bringen Forscher am Salk Institute for Biological Studies Licht auf den lange fehlenden Zusammenhang: einen metabolischen Hauptschalter, der, wenn er betätigt wird, es Nährstoffen ermöglicht, den Rhythmus peripherer Uhren direkt zu verändern.
Da der zirkadiane Rhythmus des Körpers und sein Stoffwechsel eng miteinander verknüpft sind, steigt das Risiko für Stoffwechselerkrankungen, wenn sie nicht synchron sind. „Schichtarbeiter sind einem um 100 Prozent erhöhten Risiko für Fettleibigkeit und deren Folgen wie Bluthochdruck, Insulinresistenz und ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte ausgesetzt“, sagt Howard Hughes, medizinischer Forscher Ronald M. Evans, Ph.D., Professor im Genexpressionslabor des Salk Institute.
Die Ergebnisse der Forscher, die in der Ausgabe vom 16. Oktober 2009 veröffentlicht wurden Forschung, könnte weitreichende Auswirkungen haben, von einem besseren Verständnis der Zusammenhänge zwischen Ernährung und Genexpression bis hin zur Schaffung neuer Wege zur Behandlung von Fettleibigkeit, Diabetes und anderen damit verbundenen Krankheiten. „Schätzungen zufolge steht die Aktivität von bis zu 15 Prozent unserer Gene unter der direkten Kontrolle biologischer Uhren“, sagt Evans. „Unsere Arbeit bietet eine konzeptionelle Möglichkeit, Ernährung und Energieregulierung mit dem Genom zu verknüpfen.“
Die Uhren selbst halten die Zeit durch das rhythmische An- und Abschwellen der zirkadianen Genexpression in einem etwa 24-Stunden-Rhythmus, der Umweltveränderungen antizipiert und viele physiologische Funktionen des Körpers an die entsprechende Tageszeit anpasst. Der offensichtlichste davon, der Schlaf-Wach-Rhythmus, ist eng mit dem Nacht-Tag-Rhythmus verknüpft. Aber auch körperliche Aktivität und Stoffwechsel.
„Wenn wir morgens aufstehen, brechen wir das Fasten“, sagt Evans. Während das Öffnen des Kühlschranks keine große körperliche Aktivität erfordert, sieht die Situation bei Tieren in freier Wildbahn ganz anders aus. „Wenn du ein Raubtier bist, rennst du, um zu jagen. Wenn du zur Beute wirst, rennst du, um zu entkommen.“
Aber woher Herzschrittmacher in peripheren Geweben wie der Leber und den Muskeln wussten, dass es an der Zeit war, sich zu beeilen und ihre Energiespeicher wieder aufzufüllen, war noch eine offene Frage. Als die Postdoktorandin und Erstautorin Katja Lamia, Ph.D., begann, den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel und zirkadianen Zyklen zu untersuchen, entdeckte sie eine hochkonservierte Phosphorylierungsstelle in CRY1, kurz für Cryptochrom 1. Cryptochrome entwickelten sich ursprünglich als Photorezeptoren für blaues Licht in Pflanzen und Obwohl sie nicht mehr lichtempfindlich sind, sind sie heute ein integraler Bestandteil der Uhr von Wirbeltieren.
Die Phosphorylierungsstelle ist spezifisch für AMPK, das wie ein Gasmesser fungiert und misst, wie viel Energie eine Zelle hat. Wenn eine Zelle über ausreichend Energie verfügt, bleibt AMPK inaktiv und die Zelle führt ihre normalen Prozesse aus. Ihre Experimente ergaben, dass AMPK eingeschaltet wird, wenn eine Zelle leer läuft, und ein Phosphatmolekül an CRY1 bindet, was die Zerstörung von CRY1 einleitet. Dadurch beschleunigt sich der zirkadiane Rhythmus und die Uhr wird neu eingestellt.
„Durch das Einfügen einer AMPK-Phosphorylierungsstelle wurde ein Lichtsensor in einen Energiesensor umgewandelt, der es nun ermöglicht, dass Nährstoffe metabolische Inputs für die zirkadianen Uhren liefern“, erklärt Lamia. „Das Einfügen eines neuartigen Sensors in einen bestehenden Signalweg ist eine sehr elegante Lösung für ein ziemlich kompliziertes Problem.“
Die genetische Inaktivierung von AMPK bei Mäusen blockiert diese Effekte, stabilisiert CRY1 und stört periphere Uhren erheblich. Im Gegensatz dazu führte die Behandlung von Mäusen mit AICAR, einem synthetischen Medikament, das AMPK direkt aktiviert, dazu, dass die Uhr sowohl in kultivierten Zellen als auch bei Tieren zurückgesetzt wurde, was bestätigt, dass Kryptochrome als Energiesensoren fungieren, die die zirkadiane Uhr ermöglichen.
Zu den Forschern, die ebenfalls an der Studie beteiligt waren, gehören Uma M. Sachdeva und Craig B. Thompson vom Abramson Family Cancer Research Institute an der University of Pennsylvania School of Medicine in Philadelphia, Daniel F. Egan, Debbie S. Vasquez und Reuben Shaw im Molecular und Cell Biology Laboratory, Elliot C. Williams und Henry Juguilon im Gene Expression Laboratory sowie Luciano DiTacchio und Satchidananda Panda im Regulatory Biology Laboratory, alle am Salk Institute for Biological Studies in La Jolla.
Die Arbeit wurde teilweise von den National Institutes of Health, dem Pew Charitable Trust und der Life Sciences Research Foundation finanziert.
Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf die Entdeckung als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.
Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.
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