7. August 2003
La Jolla, Kalifornien – Eine einzigartige Gentherapiemethode verschiebt die Symptome und verdoppelt die Lebenserwartung in einem Mäusetiermodell der Lou-Gehrig-Krankheit nahezu, wie ein Forschungsteam unter der Leitung des Salk Institute herausgefunden hat.
Die Ergebnisse sind die ersten, die diesen Grad der Genesung nach Beginn der lähmenden und letztendlich tödlichen Störung des Nervensystems zeigen und möglicherweise zu einer neuen, genbasierten Behandlung der Krankheit führen, von der mehr als 30,000 Amerikaner betroffen sind. Die Studie erscheint in der Ausgabe der Zeitschrift Science vom 8. August.
Fred H. Gage, Professor für Genetik, Salk-Forschungsstipendiat Brian Kaspar, Jeffrey Rothstein, Professor für Neurologie an der Johns Hopkins University, und ihre Kollegen fanden heraus, dass die Injektion eines Gens, das das Nervenzellenwachstum stimulierende Protein, den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), produziert ) in die Muskeln führte zu einer längeren Lebensdauer, erhaltenen Nervenzellen und verringertem Muskelschwund.
Die Lou-Gehrig-Krankheit, bekannt als Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), ist durch den Abbau von Nervenzellen gekennzeichnet, die die Muskelbewegung steuern. Es greift schnell diese motorischen Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark an, was schließlich zu völliger Lähmung und zum Tod führt. Die Ursache ist unbekannt. Während die Krankheit erstmals im 19. Jahrhundert entdeckt wurde, erlangte sie 1939 internationale Aufmerksamkeit, als der Baseball-Star Lou Gehrig bekannt gab, dass er an ALS leide und sich von den New York Yankees zurückzog. Er starb zwei Jahre später.
„IGF-1-Protein wird schon seit einiger Zeit in klinischen Studien eingesetzt, mit marginalen Ergebnissen“, sagte Gage. „Die größte Herausforderung bestand darin, das Protein über die Blut-Hirn-Schranke in das Zentralnervensystem zu transportieren. Durch die Injektion unseres viralen Vektors in Muskeln könnte das Gen das Protein dann in Nervenzellen transportieren, die den Muskel kontrollieren, was zur Erhaltung jener Nervenzellen führt, die andernfalls schneller an ALS erkrankt wären.“
„ALS ist eine schreckliche Krankheit und Patienten haben heute nur wenige Therapieoptionen“, sagte Rothstein, ebenfalls Professor für Neurowissenschaften und Direktor des Robert Packard Center for ALS Research an der Johns Hopkins. „Diese Tierstudie ist die erste, die eine Behandlung identifiziert, die die Krankheit verlangsamt, sobald Symptome bereits aufgetreten sind, ein bedeutendes Ergebnis, das Einblicke in den Krankheitsmechanismus und wichtiges therapeutisches Potenzial bietet.“
Gage und seine Kollegen fanden heraus, dass die Verabreichung einer ungiftigen Gentherapie unter Verwendung eines Adeno-assoziierten Virus, das IGF-1 in den Muskel transportierte (mit anschließender Übertragung von IGF-1 auf bei ALS sterbende Neuronen), den Krankheitsausbruch um 31 Tage verzögerte verlängerte die Lebensdauer der Mäuse auf maximal 265 Tage, verglichen mit 140 Tagen bei den unbehandelten Mäusen. IGF-1 war auch in der Lage, die Lebensspanne um 22 Tage zu verlängern, wenn es nach Auftreten der Symptome injiziert wurde, was auf die potenzielle Behandlung verschiedener Krankheitsstadien mit der Methode hinweist. Die Behandlung mit der Gentherapie verlängerte nicht nur das Überleben, sondern hielt die körperliche Bewegung auch deutlich länger aufrecht als bei unbehandelten Mäusen und sorgte für 20 Prozent mehr Muskelmasse.
Die Forscher zeigten, dass IGF-1 einen molekularen Signalweg auslöst, der offenbar die motorische Nervenfunktion aufrechterhält. Wenn der Rezeptor für IGF-1 aktiviert wird, wird einem Enzym namens Akt ein Phosphatmolekül hinzugefügt (ein Prozess, der Phosphorylierung genannt wird). Das Akt-Enzym wird aktiviert und hilft, den Prozess der Apoptose oder des programmierten Zelltods zu blockieren.
„Es ist bekannt, dass IGF-1 die Anzahl phosphorylierter Akt-Moleküle erhöht, was die Apoptose hemmt, indem es verschiedene proapoptotische Signale direkt hemmt“, sagte Gage. „Wir fanden heraus, dass IGF-1 die Konzentration eines bestimmten Proteins, das an der Apoptose beteiligt ist, im Vergleich zu unbehandelten Mäusen um mehr als 63 Prozent senkte. Das Verständnis dieses Signalwegs veranlasste uns, überhaupt mit IGF-1 zu experimentieren, und unterstreicht die entscheidende Bedeutung des Verständnisses der grundlegenden Mechanismen der Zellfunktion für den medizinischen Fortschritt.“
Während sich diese Forschung noch im tierexperimentellen Stadium befindet und eine Reihe von Schritten unternommen werden müssen, bevor eine mögliche Therapie als sicher und wirksam genug für den Einsatz erachtet wird, befinden sich Forscher in der Planungsphase von Versuchen am Menschen für diese Gentherapiemethode.
Diese Forschung wurde durch Zuschüsse von Project ALS, der Christopher Reeve Paralysis Foundation, dem National Institute on Aging und dem National Institute of Neurological Diseases and Stroke unterstützt.
Das Salk Institute for Biological Studies mit Sitz in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und den Bedingungen sowie der Ausbildung zukünftiger Generationen von Forschern widmet. Jonas Salk, MD, gründete das Institut 1960 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung der March of Dimes Birth Defects Foundation.
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