Die Forschung an Hefe führt zu einem zufälligen Ergebnis
über eine Störung des zentralen Nervensystems

Die Forschung an Hefen führt zu einem zufälligen Befund über eine Störung des zentralen Nervensystems

Forscher des Salk Institute entdecken, wie Defekte in einem wichtigen Qualitätskontrollmechanismus in Zellen zu seltenen neurodegenerativen Erkrankungen beitragen

LA JOLLA – Das Studium der grundlegenden Aspekte der Biologie kann manchmal zu unerwarteten Erkenntnissen führen, die in direktem Zusammenhang mit menschlichen Krankheiten stehen. In einem der neuesten wissenschaftlichen Zufallsbeispiele fanden Forscher des Salk Institute heraus, dass ein wichtiger Qualitätskontrollmechanismus in Bäckerhefe eng mit der hypomyelinisierenden Leukodystrophie zusammenhängt, einer schwächenden Krankheit, die bei Kindern auftritt.

Die Ergebnisse wurden am 7. September 2018 in der Zeitschrift veröffentlicht eLife, könnte auf einen therapeutischen Ansatz für diese seltene Krankheit sowie für Multiple Sklerose und andere neurodegenerative Erkrankungen hinweisen.

„Es ist ein völliger Zufall, dass wir diese Entdeckung gemacht haben“, sagt Professor der Salk American Cancer Society Tony Jäger, der leitende Autor der Zeitung. „Wir hätten nicht gedacht, dass dieses Hefeprotein auf diese Weise eine Rolle bei Erkrankungen des Menschen spielen würde.“

Angesichts genetischer Schäden – durch Krebs oder andere Krankheiten – mobilisieren Zellen molekulare Prozesse, die als Reparaturteams fungieren. Seit etwa einem Jahrzehnt liegt ein Schwerpunkt von Hunters Labor auf der Untersuchung bestimmter Proteine, die diese Reparaturvorgänge durch einen Prozess namens Sumoylierung regulieren. Die Zugabe von SUMO zu Proteinen oder Sumoylierung fungiert als Qualitätskontrollmechanismus, um einer Zelle zu signalisieren, dass das Protein entfernt werden sollte.

In der aktuellen Studie führte Salk Research Associate Zheng Wang, der Erstautor der Arbeit, einen genetischen Screening-Test in Hefe durch, um festzustellen, welche Proteine ​​auf Sumoylierung angewiesen sind, um richtig zu funktionieren. Unter den Betroffenen identifizierte er mehrere Untereinheiten eines Proteinkomplexes namens RNA-Polymerase III, der eine wichtige Rolle beim Kopieren von DNA in RNA spielt. Das Team stellte fest, dass die Zellen bei der Mutation von Pol III aufhören zu wachsen, da der mutierte Pol III nicht genügend Transfer-RNAs (kleine RNAs, die Zellen für die Synthese von Proteinen benötigen) produzieren kann. Dieser Defekt könnte jedoch durch eine Verringerung der Sumoylierung in den Hefezellen behoben werden.

Zur gleichen Zeit, als die Forschung mit Pol III in Hunters Labor lief, entdeckten andere Gruppen, die sich mit hypomyelinisierender Leukodystrophie beschäftigten – einer neurodegenerativen Erkrankung, die durch den Verlust der schützenden Isolierung um Nervenzellen (Myelin) gekennzeichnet ist –, dass die Erkrankung durch Mutationen in Pol III verursacht wurde . Obwohl bekannt war, dass Pol III für die Regulierung des Zellwachstums wichtig ist, war dies das erste Mal, dass eine bestimmte Krankheit mit Defekten in Pol III in Verbindung gebracht wurde.

Aufgrund des Verlusts der Myelinisolierung um die Nerven herum haben Menschen mit hypomyelinisierender Leukodystrophie eine verzögerte Entwicklung, geistige Behinderungen und Bewegungseinschränkungen. Derzeit ist keine Therapie verfügbar. Die neuen Erkenntnisse des Hunter-Labors legen jedoch nahe, dass eine Möglichkeit zur Begrenzung der Auswirkungen dieser Mutationen darin bestehen könnte, die Sumoylierung teilweise zu hemmen, was wiederum die Auswirkungen des mutierten Pol III blockieren würde.

Die Forschung hat noch einen langen Weg vor sich: Die Sumoylierung ist auch für viele andere Funktionen wichtig, daher wäre ihre Hemmung in allen Zellen kein sinnvoller Ansatz. Obwohl die neuen Erkenntnisse teilweise den Verlust von Myelin aufgrund genetischer Mutationen erklären, wissen die Forscher immer noch nicht, warum diese Pol III-Mutationen insbesondere Oligodendrozyten – die Zellen, die die Nervenaxone mit Myelin umhüllen – beeinflussen.

Hunters Labor arbeitet derzeit gemeinsam an der Untersuchung von Mausmodellen, die Pol III mutiert haben, um die Auswirkung dieser Mutationen auf die Embryonalentwicklung zu untersuchen. Seine Gruppe plant außerdem, ähnliche Pol III-Mutationen in induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) sowie in anderen Zelltypen, einschließlich Krebszellen, zu untersuchen, um weitere Einblicke in die Mechanismen zu gewinnen, die Pol III-Defekten zugrunde liegen.

Weitere Forscher an der Arbeit waren Catherine Wu und Aaron Aslanian von Salk sowie John R. Yates III vom Scripps Research Institute.

Diese Arbeit wurde durch die National Institutes of Health-Zuschüsse 8P41GM103533-17, CA080100, 5P41RR011823-17 und CA082683 finanziert.