Die Entdeckung extrem langlebiger Proteine ​​könnte Einblicke in die Zellalterung und neurodegenerative Erkrankungen liefern

Die Entdeckung extrem langlebiger Proteine ​​könnte Einblicke in die Zellalterung und neurodegenerative Erkrankungen liefern

Salk-Forscher finden heraus, dass das erwachsene Gehirn Proteine ​​enthält, die ein Leben lang bestehen bleiben

LA JOLLA, CA – Eines der großen Rätsel der Biologie ist, warum Zellen altern. Jetzt berichten Wissenschaftler des Salk Institute for Biological Studies, dass sie eine Schwäche in einer Komponente von Gehirnzellen entdeckt haben, die erklären könnte, wie der Alterungsprozess im Gehirn abläuft.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass bestimmte Proteine, sogenannte extrem langlebige Proteine ​​(ELLPs), die auf der Oberfläche des Zellkerns von Neuronen vorkommen, eine bemerkenswert lange Lebensdauer haben.

Während die Lebensdauer der meisten Proteine ​​zwei Tage oder weniger beträgt, beträgt die Lebensdauer des Salk
Forscher des Instituts identifizierten ELLPs im Gehirn von Ratten, die genauso alt waren
als der Organismus, ein Befund, in dem sie berichteten Forschung.

Die Salk-Wissenschaftler sind die ersten, die eine wesentliche intrazelluläre Maschine entdecken, zu deren Bestandteilen Proteine ​​dieses Alters gehören. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Proteine ​​ein ganzes Leben lang halten, ohne ersetzt zu werden.

ELLPs bilden die Transportkanäle auf der Oberfläche des Kerns; Tore, die kontrollieren, welche Materialien ein- und ausgehen. Ihre lange Lebensdauer könnte ein Vorteil sein, wenn diese Proteine ​​nicht im Laufe der Zeit einem Verschleiß unterliegen. Im Gegensatz zu anderen Proteinen im Körper werden ELLPs nicht ersetzt, wenn sie abnormale chemische Veränderungen und andere Schäden erleiden.

Schäden an den ELLPs schwächen die Fähigkeit der dreidimensionalen Transportkanäle, die aus diesen Proteinen bestehen, den Zellkern vor Toxinen zu schützen, sagt er Martin Heißer, ein Professor in Salk's Labor für Molekular- und Zellbiologie, der die Forschung leitete. Diese Toxine können die DNA der Zelle und damit die Aktivität von Genen verändern, was zur Zellalterung führt.

Gefördert durch die Ellison Medical Foundation und der Glenn-Stiftung für medizinische ForschungHetzers Forschungsgruppe ist das einzige Labor weltweit, das die Rolle dieser Transportkanäle, die als Kernporenkomplex (NPC) bezeichnet werden, im Alterungsprozess untersucht.

Dieses Mikroskopbild zeigt extrem langlebige Proteine ​​oder ELLPs, die an der Außenseite des Zellkerns einer Rattengehirnzelle grün leuchten. Die DNA im Zellkern ist blau dargestellt.

Die Salk-Wissenschaftler entdeckten, dass die ELLPs, die Kanäle durch die Zellkernwand bilden, mehr als ein Jahr lang hielten, ohne ersetzt zu werden. Durch den Abbau dieser Proteine ​​können Giftstoffe in den Zellkern gelangen, was zur Zellalterung führt.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung von Brandon Toyama, Salk Institute for Biological Studies

Frühere Studien haben gezeigt, dass Veränderungen in der Genexpression dem Alterungsprozess zugrunde liegen. Doch bis das Hetzer-Labor entdeckte, dass NPCs von Säugetieren eine Achillesferse besitzen, die es DNA-schädigenden Toxinen ermöglicht, in den Zellkern einzudringen, hatte die wissenschaftliche Gemeinschaft nur wenige konkrete Hinweise darauf, wie diese Genveränderungen auftreten.

„Das grundlegende Merkmal des Alterns ist ein allgemeiner Rückgang der Funktionsfähigkeit verschiedener Organe wie des Herzens und des Gehirns“, sagt Hetzer. „Dieser Rückgang resultiert aus einer Verschlechterung der Homöostase oder inneren Stabilität innerhalb der Zellen, aus denen diese Organe bestehen. Jüngste Forschungen in mehreren Labors haben einen Zusammenbruch der Proteinhomöostase mit einer nachlassenden Zellfunktion in Verbindung gebracht.“

Die Ergebnisse, über die Hetzer und sein Team heute berichten, deuten darauf hin, dass die nachlassende Neuronenfunktion möglicherweise auf ELLPs zurückzuführen ist, die sich aufgrund von Schäden im Laufe der Zeit verschlechtern.

„Die meisten Zellen, aber nicht Neuronen, bekämpfen den funktionellen Verfall ihrer Proteinkomponenten durch den Prozess des Proteinumsatzes, bei dem die potenziell beeinträchtigten Teile der Proteine ​​durch neue funktionelle Kopien ersetzt werden“, sagt Hetzer.

„Unsere Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass die Verschlechterung der Kernporen ein allgemeiner Alterungsmechanismus sein könnte, der zu altersbedingten Defekten der Kernfunktion führt, wie zum Beispiel dem Verlust jugendlicher Genexpressionsprogramme“, fügt er hinzu.

Die Ergebnisse könnten sich als relevant für das Verständnis der molekularen Ursachen des Alterns und neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit erweisen.

In früheren Studien entdeckten Hetzer und sein Team große Filamente in den Kernen von Neuronen alter Mäuse und Ratten, deren Ursprung sie im Zytoplasma zurückverfolgten. Solche Filamente wurden mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter auch mit der Parkinson-Krankheit. Ob die verlegten Moleküle Ursache oder Folge der Krankheit sind, ist noch nicht geklärt.

Auch in früheren Studien dokumentierten Hetzer und sein Team altersabhängige Rückgänge der Funktion von NPCs in den Neuronen gesunder alternder Ratten, die Labormodelle der menschlichen Biologie sind.

Zu Hetzers Team gehören seine Kollegen am Salk Institute sowie John Yates III, Professor in der Abteilung für chemische Physiologie des Scripps Research Institute. Die Co-Erstautoren der Studie waren Brandon H. Toyama, ein Postdoktorand in Hetzers Labor, und Jeffrey N. Savas, ein Postdoktorand in Yates' Labor.

Als Hetzer vor drei Jahren beschloss, zu untersuchen, ob der NPC eine Rolle bei der Auslösung oder Mitwirkung des Alterns und bestimmter neurodegenerativer Erkrankungen spielt, warnten ihn einige Mitglieder der wissenschaftlichen Gemeinschaft, dass eine solche Studie zu gewagt sei und schwierig und teuer sein würde Benehmen. Doch Hetzer blieb trotz der Warnungen entschlossen.

Er fügt hinzu, dass die Studie ohne die Finanzierung durch die Stiftung nicht so weit fortgeschritten wäre, dass ihre Ergebnisse in einer führenden Fachzeitschrift veröffentlicht würden.

Über das Salk Institute for Biological Studies:

Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.

Für weitere Informationen:
Forschung
Autoren: Jeffrey N. Savas, Brandon H. Toyama, Tao Xu, John R. Yates und Martin W. Hetzer
Extrem langlebige Kernporenproteine ​​im Rattengehirn