Hungrige Zellen: Die Entdeckung des Tumorstoffwechsels eröffnet neue Erkennungs- und Behandlungsmöglichkeiten für seltene Formen von Dickdarmkrebs

15. Juni 2009

Hungrige Zellen: Die Entdeckung des Tumorstoffwechsels eröffnet neue Erkennungs- und Behandlungsmöglichkeiten für seltene Formen von Dickdarmkrebs

15. Juni 2009

LA JOLLA, Kalifornien – Menschen, die am Peutz-Jeghers-Syndrom, einem seltenen erblichen Krebssyndrom, leiden, entwickeln Magen-Darm-Polypen und sind anfällig für Dickdarmkrebs und andere Tumorarten. Durch die sorgfältige Verfolgung der zellulären Befehlskette, die die Nährstoffaufnahme mit dem Zellwachstum verbindet (und beim Peutz-Jeghers-Syndrom unterbrochen ist), konnten Forscher am Salk Institute for Biological Studies die Schwachstelle der Tumore ausnutzen.

Ihre Studie, veröffentlicht in der Online-Ausgabe dieser Woche Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigt, dass der unstillbare Appetit präkanzeröser Zellen auf Glukose nicht nur ihre Existenz offenbart, bevor sie sich zu einem vollwertigen Darmkrebs entwickeln können, sondern auch gezielte Medikamente in die Lage versetzt, die Lebensader des Tumors abzuschneiden.

„Derzeit gibt es keine Behandlung für das Peutz-Jeghers-Syndrom. Die Patienten müssen sich lediglich fortlaufenden Operationen unterziehen, um entstehende Dickdarmpolypen und Tumore immer wieder zu entfernen“, sagt er Reuben Shaw, ein Nachwuchswissenschaftler des Howard Hughes Medical Institute und Assistenzprofessor der Hearst Endowment im Labor für Molekular- und Zellbiologie von Salk.

„Jetzt können FDG-PET-Scans, die einen erhöhten Glukosestoffwechsel erkennen, zum ersten Mal verwendet werden, um die Entwicklung dieser Polypen zu überwachen und Operationen zu leiten, da häufig wiederholte Operationen erforderlich sind“, sagt er.

Das Peutz-Jeghers-Syndrom wird durch eine Mutation im Tumorsuppressor LKB1 verursacht. Menschen, die eine fehlerhafte Version des LKB1-Gens geerbt haben, haben ein viel höheres Risiko (15-mal höher als normal), einen bösartigen Tumor zu entwickeln. Das LKB1-Gen ist auch bei 20 Prozent der Gebärmutterhalskarzinome und 30 Prozent der nichtkleinzelligen Lungenkarzinome, einer der weltweit am weitesten verbreiteten und tödlichsten Krebsarten, mutiert.

Bei früheren Arbeiten hatte Shaw herausgefunden, dass LKB1 einen metabolischen Hauptschalter aktiviert. Der Schalter, ein Enzym namens AMPK, fungiert wie ein Gasmesser, indem er erkennt, wie viel Energie eine Zelle hat. Wenn eine Zelle über ausreichend Energie verfügt, bleibt AMPK inaktiv und die Zelle führt ihre normalen Prozesse aus. Wenn eine Zelle leer läuft, schaltet LKB1 AMPK ein, was das Zellwachstum und die Zellproliferation bremst. Wenn LKB1 fehlt oder deaktiviert ist, erhalten Zellen, die vom Hungertod bedroht sind, die Nachricht nie und teilen sich einfach weiter.

AMPK übt seine Kraft über den mTOR-Weg aus, der sich auf die Proteinkinase mTOR konzentriert – benannt nach dem starken Immunsuppressivum Rapamycin, das mTOR (kurz für „Mammalian Target of Rapamycin“) bindet und inaktiviert. „Da ein Verlust von LKB1 zu einem hyperaktiven mTOR führt „Signal haben wir uns gefragt, ob wir Rapamycin als zielgerichtetes Medikament zur Behandlung der Tumoren einsetzen könnten, die als Folge von Peutz-Jeghers entstehen“, sagt der Postdoktorand und Hauptautor David Shackelford, Ph.D. „In der Theorie klang es großartig und hat funktioniert.“ Zellen wurden in Petrischalen aufbewahrt, aber wir wussten nicht, ob es bei Tieren funktionieren würde.

Um das herauszufinden, behandelte er Mäuse, die aufgrund einer Mutation in LKB1 Polypen in ihrem Darm entwickelt hatten, zwei Monate lang mit Rapamycin. „Als ich mir ihren Magen-Darm-Trakt ansah, war es so klar wie Tag und Nacht“, sagt er. „Die Polypen bei den behandelten Mäusen waren viel kleiner bis gar nicht vorhanden.“

Rapamycin-Analoga, die bereits von der FDA zugelassen sind und in mehr als 50 laufenden klinischen Studien eingesetzt werden, könnten eines Tages zur Behandlung von Peutz-Jeghers-Patienten eingesetzt werden, sagt Shaw.

Shackelford untersuchte dann, ob er die Wirksamkeit des Medikaments mithilfe einer Technik namens FDG-PET visualisieren konnte, die für „Fluoro Deoxyglucose – Positron Emission Tomography“ steht. FDG-PET visualisiert die Aufnahme radioaktiv markierter Glukose in Zellen. Normalerweise sind Herzzellen die gierigsten Glukoseverbraucher, doch bei Krebspatienten leuchten Tumore einschließlich Fernmetastasen auf. Um ihr außer Kontrolle geratenes Wachstum voranzutreiben, verbrauchen Tumorzellen viel mehr Glukose als ihre umgebenden normalen Zellen.

Die meisten Menschen gingen davon aus, dass Polypen noch nicht weit genug auf dem Weg zur Malignität waren, um auf einem FDG-PET-Scan sichtbar zu sein, aber Shackelfords biochemische Experimente hatten ergeben, dass Polypen, die bei Mäusen gefunden wurden, denen eine Kopie von LKB1 fehlte, erhöhte Mengen an glykolytischen Genen exprimierten. Er tat sich mit dem Bildgebungsexperten David R. Vera, Ph.D., Professor und Direktor des Small Animal Imaging Research Program an der University of California, San Diego, zusammen, um LKB1-mutierte Mäuse mit dem microPET-Scanner der UCSD auf das Vorhandensein von Magen-Darm-Polypen zu scannen . „Als die ersten Bilder zurückkamen, bestätigten sie, was wir in unseren biochemischen Experimenten gesehen hatten“, sagt Shackelford. „Ihre Eingeweide leuchteten auf und eine Autopsie bestätigte, dass ein Polyp das Signal verursacht hatte.“

„Dieses Ergebnis könnte das Leben von Menschen mit Peutz-Jeghers-Syndrom wirklich verändern“, sagt Shaw. „Jetzt kann FDG-PET nicht nur zur Erkennung von Polypen eingesetzt werden, sondern auch zur Überwachung der therapeutischen Reaktion auf eine Behandlung, sei es Rapamycin oder ein anderes Medikament.“

Während diese Art von Dickdarmkrebs selten ist, erkranken jedes Jahr allein in den USA mehr als 200,000 Menschen an nichtkleinzelligem Lungenkrebs, und ein Drittel von ihnen trägt eine Mutation im LKB1-Gen. Shaw hofft, dass ein einfacher FDG-PET-Scan es Onkologen eines Tages ermöglichen könnte, zwischen verschiedenen Untergruppen von Lungentumoren zu unterscheiden und ihre Behandlung auf der Grundlage ihrer genetischen Signatur individuell anzupassen.

Für Informationen zur Kommerzialisierung dieser Technologie wenden Sie sich bitte an das Salk Office of Technology Development unter (858) 453-4100, Durchwahl. 1278.

Zu den Forschern, die ebenfalls zu der Arbeit beigetragen haben, gehören Debbie S. Vasquez und Mathias Leblanc im Labor für Molekular- und Zellbiologie, Jacqueline Corbeil am UCSD Center for Molecular Imaging sowie Shulin Wu und Chin-Lee Wu in der Abteilung für Urologie des Massachusetts General Hospital in Boston.

Diese Arbeit wurde vom National Cancer Institute der National Institutes of Health, der American Cancer Society und der V Foundation for Cancer Research unterstützt.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf die Entdeckung als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.