Der „magische Zustand“ embryonaler Stammzellen könnte dazu beitragen, Hürden für Therapeutika zu überwinden

Der „magische Zustand“ embryonaler Stammzellen könnte dazu beitragen, Hürden für Therapeutika zu überwinden

Die Ergebnisse des Salk-Forschers deuten auf einen möglicherweise günstigen Zeitpunkt für die Gewinnung von Stammzellen für die Therapie hin und könnten Gene aufdecken, die für die Gewebeproduktion von entscheidender Bedeutung sind

LA JOLLA, CA – Embryonale Stammzellen (ES) bieten großes Potenzial für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten und die Aufdeckung grundlegender Prozesse, die zu diesen Krankheiten führen, für die biomedizinische Wissenschaft. Eine Reihe wissenschaftlicher und nichtwissenschaftlicher Hürden haben Wissenschaftler jedoch daran gehindert, den heiligen Gral der Verwendung dieser speziellen Zellen zur Behandlung von Herzerkrankungen, Diabetes, Alzheimer und anderen Krankheiten zu erreichen.

In einem am 13. Juni veröffentlichten Artikel NaturWissenschaftler des Salk Institute for Biological Studies berichten über die Entdeckung, dass ES-Zellen in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung in einen „magischen Zustand“ wechseln und ihn verlassen, in dem eine Reihe von Genen, die für die Zellpotenz (die Fähigkeit einer generischen Zelle) wesentlich sind, aktiviert werden sich zu einer Zelle mit speziellen Funktionen differenzieren oder entwickeln) wird aktiviert. Dieser einzigartige Zustand, Totipotenz genannt, verleiht ES-Zellen die einzigartige Fähigkeit, sich in jeden Zelltyp im Körper zu verwandeln, was sie zu attraktiven therapeutischen Zielen macht.

Die Salk-Forscher fanden heraus, dass embryonale Stammzellen einen Zustand erreichen und verlassen, aus dem sie sich zu jeder Art von Gewebe entwickeln können. Hier zeigen rot fluoreszierende „Reporter“-Moleküle an, dass diese frühen embryonalen Zellen eine genetische Aktivität aufweisen, die auf diesen flexiblen Zustand hinweist.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Diese Erkenntnisse“, sagt der leitende Autor Samuel L. Pfaff, ein Professor in Salk's Genexpressionslabor„Geben Sie neue Einblicke in das Netzwerk von Genen, die für das Entwicklungspotenzial von Zellen wichtig sind.“ Wir haben einen Mechanismus identifiziert, der embryonale Stammzellen in einen jugendlicheren Zustand zurückversetzt, in dem sie plastischer und daher potenziell nützlicher für Therapeutika gegen Krankheiten, Verletzungen und Alterung sind.“

ES-Zellen sind wie ein dummer Kitt, der unter den richtigen Umständen dazu gebracht werden kann, im Körper zu spezialisierten Zellen – zum Beispiel Hautzellen oder Bauchspeicheldrüsenzellen – zu werden. In der Anfangsphase der Entwicklung, wenn ein Embryo nur fünf bis acht Zellen enthält, sind die Stammzellen totipotent und können sich zu jedem Zelltyp entwickeln. Nach drei bis fünf Tagen entwickelt sich der Embryo zu einem Zellball, der Blastozyste genannt wird. In diesem Stadium sind die Stammzellen pluripotent, das heißt, sie können sich zu nahezu jedem Zelltyp entwickeln. Damit sich Zellen differenzieren können, müssen bestimmte Gene innerhalb der Zellen aktiviert werden.

Pfaff und seine Kollegen führten eine RNA-Sequenzierung (eine neue Technologie, die von der Genomsequenzierung abgeleitet ist, um zu überwachen, welche Gene aktiv sind) an unreifen Eizellen von Mäusen, sogenannten Oozyten, und Embryonen im Zweizellstadium durch, um Gene zu identifizieren, die kurz vor und aktiviert werden unmittelbar nach der Befruchtung. Pfaffs Team entdeckte eine Gensequenz, die mit diesem privilegierten Zustand der Totipotenz verbunden ist, und stellte fest, dass die Gene durch Retroviren in der Nähe der Stammzellen aktiviert wurden.

Fast 8 Prozent des menschlichen Genoms bestehen aus antiken Relikten von Virusinfektionen, die bei unseren Vorfahren aufgetreten sind und von Generation zu Generation weitergegeben wurden, aber keine Infektionen hervorrufen können. Pfaff und seine Mitarbeiter fanden heraus, dass Zellen einige dieser Viren als Werkzeug zur Regulierung der Ein- und Ausschalter ihrer eigenen Gene genutzt haben. „Die Evolution hat gesagt: ‚Wir machen Limonade aus Zitronen und nutzen diese Viren zu unserem Vorteil‘“, sagt Pfaff. Durch die Nutzung der Überreste alter Viren, um Hunderte von Genen zu einem bestimmten Zeitpunkt in der frühen Embryonalentwicklung zu aktivieren, können Zellen sich in jede Art von Gewebe im Körper verwandeln.

Aufgrund ihrer Beobachtungen sagen die Salk-Wissenschaftler, dass diese Viren sehr streng kontrolliert werden – sie wissen nicht warum – und nur während eines kurzen Zeitfensters während der Embryonalentwicklung aktiv sind. Die Forscher identifizierten ES-Zellen in der frühen Embryogenese, entwickelten die Embryonen anschließend weiter und kultivierten sie in einer Laborschale. Sie fanden heraus, dass eine seltene Gruppe spezieller ES-Zellen die viralen Gene aktivierte und sie so von anderen ES-Zellen in der Schale unterscheidet. Durch die Nutzung der Retroviren, so Pfaff, seien diese seltenen Zellen in einen plastischeren, jugendlicheren Zustand zurückgekehrt und hätten somit ein größeres Entwicklungspotenzial.

Pfaffs Team entdeckte außerdem, dass fast alle ES-Zellen in diese privilegierte Form wechseln und wieder herauskommen, ein Merkmal von ES-Zellen, das von der wissenschaftlichen Gemeinschaft unterschätzt wurde, sagt Erstautor Todd S. Macfarlan, ein ehemaliger Postdoktorand in Pfaffs Labor, der kürzlich angenommen hat eine Fakultätsstelle am Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. „Wenn dieser Zyklus verhindert wird“, sagt er, „scheint das gesamte Zellpotenzial begrenzt zu sein.“

Es ist noch zu früh, um zu sagen, ob dieser „magische Zustand“ ein günstiger Zeitpunkt für die Ernte von ES-Zellen für therapeutische Zwecke ist. Doch indem man Zellen in diesen privilegierten Status zwingt, fügt Pfaff hinzu, könnten Wissenschaftler in der Lage sein, Gene zu identifizieren, die dabei helfen, die Arten von Gewebe zu vergrößern, die produziert werden können.

„Es gibt einen enormen Hype um die praktische Anwendung embryonaler Stammzellen in klinischen Situationen“, sagt er. „Der Kampf in Laboren auf der ganzen Welt besteht darin, dass kleinste Veränderungen der Umweltbedingungen subtile und unvorhersehbare Auswirkungen auf diese Zellen haben könnten. Je mehr wir also über die Grundvoraussetzungen wissen, die diese Zellen benötigen, um ein breites Spektrum an Gewebetypen erzeugen zu können, desto besser wird es uns gehen.“ Während die Ergebnisse Aufschluss über die grundlegende Biologie embryonaler Stammzellen geben, gibt es laut Pfaff noch einen „langen Weg“, was ihren praktischen, klinischen Wert angeht.

Weitere Forscher an der Studie waren Wesley D. Gifford, Shawn Driscoll, Karen Lettieri, Dario Bonanomi, Amy Firth und Oded Singer vom Salk Institute; und Helen M. Rowe und Didier Trono von der Ecole Polytechnique Federale de Lausanne in der Schweiz.

Die Arbeit wurde unterstützt durch die Nationales Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall (R37NS037116), die Howard Hughes Medical Institute und die Marshall Heritage Foundation.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.