Der Verlust winziger genetischer Moleküle könnte bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen

Der Verlust winziger genetischer Moleküle könnte bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen

Salk-Wissenschaftler stellen fest, dass Mäuse, denen ein microRNA-Molekül fehlt, tödliche neurodegenerative Symptome entwickeln

LA JOLLA – Laut einem am 18. Dezember 2015 in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel produziert ein winziger DNA-Splitter einer Person – mehrere tausend Mal kleiner als ein typisches Gen – ein Molekül, das entscheidenden Einfluss darauf hat, ob eine Person Kontrolle über ihre Muskeln hat Forschung.

In der Arbeit berichten Wissenschaftler des Salk Institute, dass Tiere, die nicht in der Lage sind, auch nur eines von vielen genetischen Molekülen namens microRNAs zu produzieren, verheerende Symptome entwickeln neurodegenerativen Erkrankungen wie amyotrophe Lateralsklerose (ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit) und spinale Muskelatrophie (SMA).

Die Ergebnisse stellen das bisherige Verständnis der Rolle von microRNAs im Nervensystem auf den Kopf und könnten die Tür zu neuen Wegen zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen durch die Korrektur dysfunktionaler microRNAs öffnen.

„Dies eröffnet wirklich eine neue Welt voller Möglichkeiten für einen anderen Ansatz zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen wie diesen“, sagt der leitende Autor der Arbeit, Salk Professor Samuel Pfaff, wer ist auch ein Howard Hughes Medical Institute Ermittler und Vorsitzender von Benjamin H. Lewis.

MicroRNA-Moleküle sind ein relativ neues Thema von Interesse in der Wissenschaft. Als im Jahr 2003 das gesamte menschliche Genom kartiert wurde, standen die Gene, die für Proteine ​​kodieren – die Moleküle, die den Körper aufbauen und regulieren – weitgehend im Mittelpunkt der Krankheits- und Grundlagenforschung.

Winzige „nichtkodierende“ RNAs, sogenannte microRNAs, wurden erstmals 1993 durch Studien an einfachen Würmern entdeckt, ihre Bedeutung für den Menschen war jedoch weniger klar. Aber microRNAs wurden von Molekularbiologen jahrelang übersehen, weil sie klein sind und nicht in der Lage sind, Proteine ​​– die entscheidenden Bausteine ​​für Zellen – zu kodieren.

Sobald microRNAs produziert sind, heften sie sich an vorhandene Messenger-RNAs (Moleküle, die genetische Dekodierungsinformationen tragen) und blockieren diese daran, weitere Proteine ​​in der Zelle zu produzieren. Der Effekt ist, als würde man die Lautstärke eines Ereignisses in der Zelle leicht verringern, anstatt einen neuen Kanal einzuschalten.

„MicroRNAs sind keine dramatischen Ein- und Ausschalter von Genen in der Zelle, wie wir es von anderen genetischen Regulatoren denken. Stattdessen sind microRNAs die Feinabstimmung der Genaktivität – ein weiterer Grund, warum ihre Rolle in Zellen schwieriger zu bestimmen ist“, sagt Pfaff.

„Aus vielen Gründen haben die kleinen RNAs nicht viel Aufmerksamkeit erhalten, aber wir sahen Hinweise darauf, dass microRNAs mehr Aufmerksamkeit verdienen, auch wenn sie möglicherweise nicht die wirksamsten Genregulatoren sind“, sagt Neal Amin, Erstautor von der Papier- und Doktorand im Pfaff-Labor. Der Beweis dafür, dass microRNAs detaillierter betrachtet werden sollten, ergab sich aus der zunehmenden Erkenntnis, dass Gene, die an der microRNA-Produktion beteiligt sind, bei Patienten mit ALS und SMA häufig mutiert waren.

Mithilfe ausgefeilter Methoden zur Markierung, Reinigung und Sequenzierung der Ansammlung von RNAs in Motoneuronen – Nervenzellen, die Impulse vom Nervensystem zu den Muskeln übertragen – fand Amin heraus, dass insbesondere eine microRNA namens miR-218 in diesen Nerventypen einzigartig häufig vorkommt Zellen.

„Für uns war das ein großes Warnsignal“, sagt Pfaff.

In ihrer neuesten Arbeit verwendeten die Salk-Forscher eine neue und leistungsstarke Genbearbeitungstechnologie namens CRISPR-Cas9, um die winzigen DNA-Abschnitte, die für die Erzeugung von miR-218 im Mausgenom, ihrem Modellsystem zur Untersuchung von Motoneuronen, verantwortlich sind, präzise herauszuschneiden. Das Team führte außerdem mehrere bioinformatische Tests durch, die ergaben, dass diese winzige RNA mehr als 300 Gene direkt steuerte.

„Bisher untersuchte MicroRNAs wurden überwiegend mit Defekten in der Entwicklung von Nervenzellen, der sogenannten Neurogenese, in Verbindung gebracht. Und genau das würden die meisten Leute auch von unserer microRNA erwarten“, sagt Pfaff. „Allerdings war die Neurogenese in unserem Experiment völlig intakt.“

Obwohl die Mäuse ihr Nervensystem normal entwickelten, begannen die Signale nur an der bestimmten Verbindungsstelle, an der Nerv auf Muskel traf, schief zu gehen. Die Motoneuronen der Mäuse wurden dann übererregbar – wie man es bei ALS und SMA sieht –, bevor die Motoneuronen abzusterben begannen.

Trotz der starken Ähnlichkeit zwischen den Ergebnissen des Experiments und dem Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen wie ALS warnen die Autoren, dass es sich bei diesem Experiment um einen ersten Schritt handelt. ALS ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die nur in etwa 5 Prozent der Fälle vererbt wird, und die Mehrzahl der Krankheitsfälle scheint auf eine komplexe genetische und umweltbedingte Ursache zurückzuführen zu sein.

„Wir haben noch keinen direkten Zusammenhang zwischen Motoneuronerkrankungen und dieser microRNA gezeigt“, sagt Amin, der auch Student am Medical Scientist Training Program der University of California in San Diego ist. „Der nächste Schritt besteht darin, die direkten Zusammenhänge zwischen dieser microRNA und Patienten mit motorischen Erkrankungen weiter zu untersuchen.“

Wenn künftige Studien bestätigen, dass dysfunktionale microRNAs bei diesen Krankheiten eine Rolle spielen, gibt es durch andere aktuelle biomedizinische Fortschritte Hoffnung, dass es möglich sein könnte, die microRNA-Funktion in Zellen wiederherzustellen, fügt Pfaff hinzu.

Aber die Implikationen der Erkenntnisse in dieser Arbeit könnten sogar über spezifische Erkrankungen der Motoneuronen hinausgehen.

„Es räumt mit einigen verbreiteten Vorurteilen darüber auf, was microRNAs im Nervensystem bewirken, und eröffnet den Menschen die Möglichkeit, microRNAs als eine Klasse von Molekülen zu untersuchen, die erhebliche Verbindungen zu vielen Arten neurodegenerativer Erkrankungen haben könnten“, sagt Pfaff.

Weitere Autoren des Papiers sind Ge Bai, Jason Klug, Dario Bonanomi, Matthew Pankratz, Wesley Gifford, Christopher Hinckley, Matthew Sternfeld, Shawn P. Driscoll, Bertha Dominguez, Kuo-Fen Lee und Xin Jin, alle vom Salk Institute.

Diese Forschung wird durch Zuschüsse der unterstützt NIH, hat das Marshall Heritage Foundation, der Sol Goldman Trust, The Clayton-Stiftung und der Howard Hughes Medical Institute.

Ansprechpartner für Kommerzialisierung und industrielle Zusammenarbeit fragt nach:
Tari Suprapto, PhD, RTTP, Direktorin für Geschäftsentwicklung
Telefon: (858)-453-4100 x1223
E-Mail: asuprapto@salk.edu