Das neurologische Entwicklungsmodell des Williams-Syndroms bietet Einblicke in das soziale Gehirn des Menschen

Das neurologische Entwicklungsmodell des Williams-Syndroms bietet Einblicke in das soziale Gehirn des Menschen

Eine seltene genetische Erkrankung bringt Menschen mit äußerst geselligen Persönlichkeiten hervor, aber die Forschung könnte auch Aufschluss über die Biologie und das Verhalten von Menschen mit Autismus und anderen sozialen Störungen geben

LA JOLLA – In einer Studie, die Molekulargenetik, Stammzellen und die Wissenschaften des Gehirns und Verhaltens umfasst, haben Forscher von University of California, San Diego und das Salk Institute haben ein neurologisches Entwicklungsmodell einer seltenen genetischen Störung erstellt, das neue Einblicke in die zugrunde liegende Neurobiologie des menschlichen sozialen Gehirns liefern könnte.

Die Ergebnisse werden in der Online-Ausgabe vom 10. August veröffentlicht Natur.

Wissenschaftler untersuchten Williams-Syndrom oder WS, eine seltene genetische Erkrankung, die durch die Löschung einer Kopie von 25 zusammenhängenden Genen auf Chromosom 7 von schätzungsweise 30,000 Genen im Gehirn verursacht wird. WS betrifft weltweit einen von 10,000 Menschen und schätzungsweise 20,000 Amerikaner. Die Erkrankung kommt bei beiden Geschlechtern und in allen Kulturen gleichermaßen vor.

WS führt zu einer Vielzahl medizinischer Probleme sowie zu einem bestimmten Herzfehler. Personen mit der Deletion weisen typischerweise ein markantes Gesicht mit einer kleinen, nach oben gerichteten Nase, einem breiten Mund, vollen Lippen und einem kleinen Kinn auf und können auch zahnärztliche und orthopädische Probleme haben. Neurologisch weisen sie Entwicklungsverzögerungen mit schwerwiegenden räumlichen Defiziten auf, weisen jedoch relative Stärken im Sprachgebrauch und in der Gesichtsverarbeitung auf.

„Ein interessanter Aspekt ist die typische hypersoziale Veranlagung“, sagte der Co-Autor der Studie Ursula Bellugi, EdD, Direktor des Labors für kognitive Neurowissenschaften in Salk und außerordentlicher Professor an der UC San Diego, der seit Jahren WS studiert. „Personen mit der WS-Deletion neigen dazu, übermäßig freundlich, übermäßig vertrauensvoll, zu Fremden hingezogen und dennoch ängstlich zu sein.“

Aber Bellugi sagte, es sei nicht klar gewesen, wie die Genetik mit den Verhaltensaspekten von WS zusammenhängt. „Ein menschliches Modell für die Krankheit könnte die wissenschaftlichen Lücken schließen und helfen, die Mechanismen hinter der Störung zu verstehen. WS ist ein elegantes Modell, um über Ebenen hinweggehen zu können“, sagte sie.

Co-Autor und Salk-Professor Rusty Gage sagt: „Durch den Einsatz modernster Stammzelltechniken konnten wir zum ersten Mal das Verhalten von Zellen mit dem genetischen Profil von WS direkt beobachten. Diese interdisziplinäre Forschung legt nicht nur mögliche neue Behandlungsmöglichkeiten für dieses bemerkenswerte Verhaltenssyndrom nahe, sondern könnte uns auch dabei helfen, die grundlegenden biologischen Prozesse, die sozialen Interaktionen zugrunde liegen, besser zu verstehen.“

Leitender Studienautor Alysson Muotri, PhD, außerordentlicher Professor für Pädiatrie und zelluläre und molekulare Medizin an der UC San Diego School of Medicine, war von WS fasziniert, weil sich die Erkrankung so sehr von seinem üblichen Forschungsschwerpunkt auf Autismus unterscheidet, der durch geringere Geselligkeit und Sprachkenntnisse gekennzeichnet ist.

„Ich war fasziniert davon, wie ein genetischer Defekt, eine winzige Deletion in einem unserer Chromosomen, uns freundlicher, einfühlsamer und fähiger machen kann, unsere Unterschiede anzunehmen“, sagte Muotri.

In den letzten Jahren haben Muotri und seine Kollegen In-vitro-Zellmodelle für Autismus mithilfe von umprogrammierten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) erstellt, die aus weggeworfenen Milchzähnen von Kindern mit Autismus stammen. Diese Arbeit wird als „Zahnfee-Projekt“ bezeichnet. Das haben sie auch hier wieder getan.

Das Team begann mit Zahnpulpazellen, die aus Zähnen gewonnen wurden, die von kleinen Kindern mit WS gespendet wurden. Die Zellen wurden so umprogrammiert, dass sie zu neuronalen Vorläuferzellen wurden, die in der Lage waren, funktionelle neuronale Netzwerke zu bilden, die der sich entwickelnden Großhirnrinde des menschlichen Gehirns in einer Schale ähneln.

„Wir haben herausgefunden, dass sich die neuralen WS-Vorläuferzellen aufgrund des hohen Zelltods nicht vermehren konnten“, sagte Muotri. „Und als Folge der geringeren Replikation von Vorläuferzellen haben WS-Gehirne eine verringerte Kortexoberfläche.“

Kultivierte WS-Neuronen haben eine ausgeprägte Morphologie. Sie sind baumartiger (baumartig, mit vielen dendritischen Zweigen) als Neuronen, die von sich typischerweise entwickelnden Individuen stammen. „Auf funktioneller Ebene stellen sie mehr Synapsen oder Verbindungen zu anderen Neuronen her, als man erwarten würde“, sagte Muotri. „Das könnte dem übersozialen Aspekt der WS und ihrem geselligen menschlichen Gehirn zugrunde liegen und Einblicke in Autismus und andere Störungen geben, die das soziale Gehirn beeinträchtigen.“

Die neuronale Morphologie wurde anhand einer seltenen Sammlung von postmortalem WS-Hirngewebe von Katerina Semendeferi, PhD, Co-Hauptautorin und Professorin am Department of Anthropology der UC San Diego, bestätigt. „Eine bemerkenswerte Beobachtung war, dass diese kortikalen Neuronen bei WS-Individuen komplexer sind als bei Kontrollpersonen (typischerweise sich entwickelnde Kinder gleichen Alters). Die morphologischen Veränderungen, die vermutlich während der WS-Schwangerschaft auftraten, bleiben postnatal erhalten.“

Muotri stellte fest, dass die Forschung einen der ersten Versuche darstellt, iPSCs und die Brain-in-a-Dish-Technologie zu nutzen, um neue Erkenntnisse über einen Krankheitsprozess zu gewinnen und nicht einfach Daten aus anderen Modellen zu replizieren.

Aber darüber hinaus glaubt er, dass das Studium von WS dazu beitragen kann, zu erklären, was Menschen zu sozialen Wesen macht – eine Schlüsselentwicklung in der Evolution der Menschheit. „Es war unsere soziale Macht, die uns zu einer kollaborativen Spezies machte“, sagte Muotri, „die in der Lage ist, unsere Umwelt durch die Schaffung von Poesie, Musik und Technologie dramatisch zu verändern.“

Zu den Co-Autoren gehören Thanathom Chailangkarn, UC San Diego und National Center for Genetic Engineering and Biotechnology, Pathum Thani, Thailand; Cleber A. Trujillo, Beatriz C. Freitas, Timothy T. Brown, Branka Hrvoj-Mihic, Lisa Stefanacci, M. Collin Ard, Kari L. Hanson, Sarah Romero und Anders M. Dale, UC San Diego; Roberto H. Herai, UC San Diego und Pontifica Universidade Catolica do Parana, Brasilien; Diana X. Yu, Maria CN Marchetto, Cedric Bardy, Lauren McHenry, Anna Järvinen, Yvonne M. Searcy, Michelle DeWitt, Wenny Wong und Philip Lai, Fred Gage, Salk Institute for Biological Studies; Bob Jacobs, Colorado College; Li Dai und Julie R. Korenberg, University of Utah.

Die finanzielle Unterstützung für diese Forschung kam teilweise von der Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin, hat das National Institutes of Health, NARSAD, Engmann-Stiftung, JPB-Stiftung, Helmsley-Stiftung und Königlich Thailändische Regierung.

Inhalte bereitgestellt von der University of California, San Diego. Klicken Sie hier für die Pressemitteilung der UCSD.