Das Sonnenscheinhormon Vitamin D könnte Hoffnung für die Behandlung von Leberfibrose geben

Das Sonnenscheinhormon Vitamin D könnte Hoffnung für die Behandlung von Leberfibrose geben

Die Ergebnisse von Salk deuten darauf hin, dass eine Vitamin-D-Therapie eine wirksame Waffe im Kampf gegen Leberfibrose sein könnte

LA JOLLA, CA – Leberfibrose resultiert aus einer übermäßigen Ansammlung von zähem, fibrösem Narbengewebe und tritt bei den meisten Arten chronischer Lebererkrankungen auf. Zu den Hauptursachen für Leberschädigungen, die zu Fibrose führen, zählen in den Industrieländern eine chronische Hepatitis-Virus-Infektion, übermäßiger Alkoholkonsum und zunehmend auch die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH).

Jetzt in einer neuen Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde ZelleWissenschaftler des Salk Institute for Biological Studies haben herausgefunden, dass eine synthetische Form von Vitamin D, Calcipotriol (ein von der FDA bereits zur Behandlung von Psoriasis zugelassenes Medikament), den Schalter deaktiviert, der die fibrotische Reaktion in Leberzellen von Mäusen steuert, was auf ein Potenzial schließen lässt neue Therapie für fibrotische Erkrankungen beim Menschen.

Dieses Bild zeigt Mäuselebergewebe mit Fibrose (rot), einer Art Narbenbildung, die durch chronische Lebererkrankungen und -verletzungen verursacht wird. Salk-Forscher fanden heraus, dass ein von der FDA bereits zur Behandlung von Psoriasis zugelassenes Medikament den Schalter deaktiviert, der die fibrotische Reaktion in Leberzellen von Mäusen steuert, was auf eine mögliche neue Therapie für fibrotische Erkrankungen beim Menschen hindeutet.

Bilder: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Da es derzeit keine wirksamen Medikamente gegen Leberfibrose gibt, glauben wir, dass unsere Erkenntnisse eine neue Tür für die Behandlung öffnen würden“, sagt der leitende Autor Ronald M. Evans, ein Professor in Salk's Genexpressionslabor und leitender Forscher im neuen Institut Helmsley-Zentrum für Genommedizin.

Die Salk-Studie konzentrierte sich auf eine sternförmige „Sternzelle“ in der Leber, die als Signal für Schäden dient. Wenn sie in Aktion treten, produzieren Sternzellen fibrotische Proteine, um eine Verletzung zu heilen. Unter chronischem Stress kommt es jedoch zu einer lokalen Fibrose, die schließlich zu einer Leberzirrhose, einem erhöhten Leberkrebsrisiko und in fortgeschrittenen Fällen zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation führt.

Das Evans-Labor entdeckte einen genetischen Schalter, durch den Vitamin-D-verwandte Liganden wie Calcitriol, eine hormonell aktive Form des Vitamins, die Fibrose bremsen können. „Präklinische Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ‚Vitamin-D-Bremse‘ hochwirksam ist, und haben uns zu der Überzeugung geführt, dass es an der Zeit ist, eine Studie im Zusammenhang mit chronischen Lebererkrankungen in Betracht zu ziehen“, sagt Evans, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Vitamin D eine physiologische Rolle bei der Leberfunktion spielt, aber „es war unsere Entdeckung eines hohen Vitamin-D-Rezeptor (VDR)-Spiegels in der Sternzelle, der uns dazu veranlasste, dies als möglichen Auslöser für Leberfibrose zu betrachten.“ sagt Hauptautor Ning Ding, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter im Genexpressionslabor.

„Aktuelle Therapieansätze, die die Symptome einer Lebererkrankung behandeln, verhindern nicht das Fortschreiten der Leberfibrose“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler im Gene Expression Laboratory und Mitautor des Artikels. „Bei Lebererkrankungen, bei denen die zugrunde liegende Ursache nicht geheilt werden kann, ist das Fortschreiten zur Leberzirrhose bei manchen Menschen derzeit unvermeidlich. Wir haben herausgefunden, dass VDR durch die Einwirkung auf das Genom gleichzeitig mehrere fibrotische Aktivatoren abwehren kann. Dies ist wichtig, da viele verschiedene profibrotische Signalwege im Genom zusammenlaufen, um ihre fibrotische Reaktion zu beeinflussen.“

Die Entdeckung von Salk, dass Calcipotriol der fibrotischen Reaktion in Sternzellen entgegenwirkt, beleuchtet eine potenziell sicherere und effektivere Strategie, mit der mehrere konvergente fibrotische Auslöser neutralisiert werden können.

Die Salk-Wissenschaftler sagen, dass klinische Studien mit dem Vitamin-D-Analogon zur Behandlung von Leberfibrose geplant seien. Das synthetische Vitamin-D-Analogon sei aus mehreren Gründen besser als natürliches Vitamin D. Erstens wird natürliches Vitamin D, das in geringen Mengen in einigen Lebensmitteln vorkommt und im Körper durch Sonneneinstrahlung produziert wird, schnell abgebaut, während synthetische Versionen von Vitamin D weniger anfällig für einen Abbau sind. Zweitens kann zu viel natürliches Vitamin D eine Hyperkalzämie oder einen erhöhten Kalziumspiegel im Blut verursachen, was zu Übelkeit und Erbrechen, häufigem Wasserlassen, Muskelschwäche sowie Gelenkschmerzen führen kann. Das synthetische Vitamin-D-Analogon hingegen erzeugt eine starke Reaktion, ohne dem Blut Kalzium hinzuzufügen.

Darüber hinaus sagen die Forscher, dass dieses neue Modell zur Behandlung von Leberfibrose auch bei der Behandlung anderer Erkrankungen mit einer fibrotischen Komponente hilfreich sein könnte, darunter Erkrankungen der Lunge, der Niere und der Bauchspeicheldrüse.

Weitere Forscher an der Studie waren Ruth T. Yu, Mara H. Sherman, Mathias Leblanc, Mingxiao He, Annette R. Atkins und Grant D. Barish vom Salk Institute; Nanthakumar Subramaniam, Caroline Wilson, Renuka Rao, Sally Coulter und Christopher Liddle von der University of Sydney (Australien); und Sue L. Lau, Christopher Scott und Jenny E. Gunton vom Garvan Institute for Medical Research (Australien).

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der gefördert National Institutes of Health, der Howard Hughes Medical Institute, der Nationaler Rat für Gesundheit und medizinische Forschung Australiens, der Genentech-Stiftung, der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, der Samuel Waxman Krebsforschungsstiftung, Steh auf gegen Krebs und Ipsen/Biomeasure.

Für Informationen zur Kommerzialisierung dieser Technologie wenden Sie sich bitte an Michelle Booden unter 858-453-4100 x1612 oder mbooden@salk.edu im Salk Office of Technology Development.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.