Das Medikament blockiert die Lichtsensoren im Auge, was Migräneattacken auslösen kann

Das Medikament blockiert die Lichtsensoren im Auge, was Migräneattacken auslösen kann

Neue Verbindung von Salk-Wissenschaftlern bietet eine Möglichkeit zur Behandlung von Migräne und möglicherweise anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems

LA JOLLA, CA – Für viele Migränepatienten ist helles Licht ein todsicherer Weg, ihre Kopfschmerzen zu verschlimmern. Und für manche Nachtschichtarbeiter kann bereits ein Spaziergang über einen hell erleuchteten Parkplatz während des morgendlichen Heimwegs ausreichen, um den Tagesrhythmus ihres Körpers durcheinander zu bringen und den Schlaf am Tag nahezu unmöglich zu machen. Doch ein neues Molekül, das selektiv spezielle lichtempfindliche Rezeptoren in den Augen blockiert, könnte beiden Personengruppen helfen, ohne das normale Sehvermögen zu beeinträchtigen, heißt es in einer am 25. August 2013 veröffentlichten Studie Natur Chemische Biologie.

„Es hat fast zehn Jahre gedauert, ein Molekül zu finden und zu testen, das alle Eigenschaften erfüllt und in vivo so wirkt, wie wir es wollten“, sagt der leitende Studienautor Satchidananda-Panda, außerordentlicher Professor bei Salk's Labor für Regulierungsbiologie.

Von links: Die Wissenschaftler Ludovic Mure, Megumi Hatori und Satchin Panda im Regulatory Biology Laboratory von Salk.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Wissenschaftler wissen seit fast einem Jahrhundert, dass Menschen und Tiere Licht spüren können, auch wenn sie nicht sehen können. Bevor sie ihre Augen geöffnet haben und sogar bevor die Zellen, die das Sehen ermöglichen, ausgereift sind, fliehen neugeborene Mäuse immer noch vor hellem Licht und richten ihren Schlaf-Wach-Rhythmus auf der Grundlage der Hell-Dunkel-Muster im Laufe des Tages ein. Das Gleiche gilt für viele blinde Menschen – obwohl sie nicht sehen können, was sich vor ihnen befindet, folgt ihr Körper dennoch dem täglichen Tagesrhythmus und die Pupillen ihrer Augen verengen sich als Reaktion auf Licht.

Vor mehr als zehn Jahren entdeckte Pandas Laborgruppe, dass Melanopsin, ein Rezeptor in Neuronen, die Augen und Gehirn verbinden, für die Wahrnehmung von Licht unabhängig vom normalen Sehvermögen verantwortlich ist. Seitdem haben Forscher festgestellt, dass der Rezeptor für die Aufrechterhaltung der Schlafzyklen und anderer zirkadianer Rhythmen bei Menschen mit gesundem Sehvermögen von entscheidender Bedeutung ist, da er die Pupille des Auges bei hellem Licht verengt und möglicherweise die mit Migränekopfschmerzen verbundene Lichtempfindlichkeit verschlimmert. Während Melanopsin Licht für diese nicht-sehbezogenen Zwecke im Körper wahrnimmt, liefern eng verwandte Rezeptoren – Rhodopsin und Zapfenopsine – visionsbildende Informationen an das Gehirn.

Panda kam zu dem Schluss, dass, wenn er eine Verbindung finden könnte, die Melanopsin, aber nicht Rhodopsin oder Zapfenopsine, blockiert, dies den Weg zur Behandlung von Migräne oder Ungleichgewichten im zirkadianen Rhythmus ebnen könnte. Wissenschaftler kennen bereits eine Klasse von Verbindungen, Retinoide, die mit Opsinen interagieren, aber sie sind unspezifisch und binden daher an Melanopsin, Rhodopsin, Zapfen-Opsine und eine ganze Handvoll anderer Rezeptoren im Körper, was zu weit verbreiteten Nebenwirkungen führt. Panda wollte etwas Spezifischeres. Deshalb versucht seine Laborgruppe in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Pharmaunternehmens Lundbeck seit zehn Jahren, chemische Verbindungen zu finden, die Melanopsin bei Tieren gezielt ausschalten.

Bei ihrer jüngsten Suche griffen Panda und seine Mitarbeiter auf die Lundbeck-Bibliothek verschiedener Verbindungen zurück. In Hunderten von 384-Well-Platten testete ein Team unter der Leitung von Ken Jones in Lundbeck, ob jede Chemikalie aus der Bibliothek Melanopsin ausschaltete, indem es den Kalziumspiegel maß, nachdem die Platte Licht ausgesetzt wurde. Wenn Melanopsin funktioniert, steigt der Kalziumspiegel nach Lichteinwirkung, was darauf hinweist, dass Licht wahrgenommen wurde und ein Signal erzeugt wird. Mehrere Verbindungen aus der chemischen Bibliothek verhinderten diesen Kalziumanstieg, was darauf schließen lässt, dass sie die Funktion von Melanopsin blockierten.

Keine dieser Verbindungen sah aus wie Retinoide, daher war es ein aufregender Durchbruch, sagt Panda. Die als Opsinamide bezeichneten Chemikalien zeigten auch keine Wechselwirkung mit Rhodopsin oder anderen Opsinen. „Wir wollten sicherstellen, dass sie spezifisch für Melanopsin sind“, sagt Panda. Um herauszufinden, ob die Opsinamide zusätzlich zur Bindung an Melanopsin in Laborexperimenten eine physiologische Reaktion zeigen würden, untersuchten Megumi Hatori und Ludovic Mure von Pandas Salk-Laborgruppe als nächstes, ob das Medikament die Pupillenverengung bei Mäusen beeinflusst. Normalerweise schrumpft die Pupille des Auges bei extrem hellem Licht auf ihre kleinste Größe. Doch als die Mäuse mit einem der Opsinamide behandelt wurden, verkleinerten sich ihre Pupillen nicht wie üblich. Am wichtigsten ist, dass das Medikament bei Mäusen, denen Melanopsin fehlt, keine nachweisbare Wirkung hatte, was seine Spezifität für Melanopsin weiter zeigt. Schließlich mieden neugeborene Mäuse, die mit der Verbindung behandelt wurden, hellem Licht nicht mehr. Die Ergebnisse, so Panda, zeigen, dass das Medikament Melanopsin daran hindert, Signale an das Gehirn weiterzuleiten, wenn die Augen hellem Licht ausgesetzt sind.

„Bisher wurde alles, was über Melanopsin bekannt ist, mithilfe von Knock-out-Mäusen entdeckt, denen der Rezeptor völlig fehlt“, sagt Panda. „Das bietet also eine neue Möglichkeit, das Protein zu untersuchen.“ Kenneth Jones, der frühere Projektleiter bei Lundbeck, stellt fest, dass „die beiden Verbindungen im Hinblick auf klinische Tests einer weiteren Optimierung bedürfen, aber für Forschungszwecke und als Anhaltspunkte im Entdeckungsprozess außerordentlich nützlich sind.“ Co-Autor Jeffrey Sprouse hat zu diesem Zweck das Start-up-Unternehmen Cyanaptic mitgegründet.

Sobald wirksamere Verbindungen entwickelt werden, geht Panda davon aus, dass sie schließlich in einer Vielzahl klinischer Umgebungen von Nutzen sein könnten. „Es gibt viele Menschen, die gerne arbeiten würden, wenn ihre Migräneschmerzen durch Licht verstärkt werden“, sagt er. „Wenn diese Medikamente die mit den Kopfschmerzen verbundene Lichtempfindlichkeit stoppen könnten, könnten sie viel produktiver sein.“

Darüber hinaus, so Panda, könnten die Medikamente Schichtarbeitern dabei helfen, ihre Schlafpläne festzulegen, ohne dass die Sonneneinstrahlung ihren Tagesrhythmus beeinträchtigt. Seine Laborgruppe hat noch keine Ergebnisse darüber, wie die Medikamente den zirkadianen Rhythmus beeinflussen, aber basierend auf den bekannten Mechanismen von Melanopsin sagt Panda, dass es wahrscheinlich ist, dass die neuen Opsinamide den Schlaf verändern.

Weitere Forscher an der Studie waren Megumi Hatori, Ludovic S. Mure und Quansheng Zhu vom Salk Institute for Biological Studies; Kenneth A. Jones, Roman Artymyshyn, Sang-Phyo Hong, Mohammad Marzabadi, Huailing Zhong und Jeffrey Sprouse von Lundbeck Research USA Inc.; Jayne R. Bramley, Patricia J. Sollars und Gary E. Pickard von der University of Nebraska; und Andrew TE Hartwick von der Ohio State University.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der gefördert Heartst Foundationsden National Institutes of Healthden Japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft, und die Catharina-Stiftung. Sechs der Autoren waren während der Zeit, in der die experimentelle Arbeit durchgeführt wurde, Mitarbeiter von Lundbeck Research USA.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.