Wie das Gehirn unsere Gliedmaßen unterscheidet

Wie das Gehirn unsere Gliedmaßen unterscheidet

Salk-Forscher nutzen modernste Technologien, um Unterschiede in der neuronalen Steuerung von Armen und Beinen aufzudecken

LA JOLLA – Beine und Arme erfüllen sehr unterschiedliche Funktionen. Unsere Beine sind in erster Linie für sich wiederholende Fortbewegungen wie Gehen und Laufen verantwortlich. Unsere Arme und Hände hingegen müssen in der Lage sein, viele hochspezialisierte Aufgaben auszuführen – zum Beispiel einen Stift in die Hand zu nehmen und zu schreiben, eine Gabel zu halten oder Geige zu spielen, um nur drei zu nennen.

Die neuronale Regulierung durch die Regionen des Rückenmarks, die mit den Armen und den Beinen verbunden sind, ist jedoch nicht gut verstanden. Nun hat eine Studie des Salk Institute an Mäusen Kontraste in den Neuronen aufgedeckt, die diesen verschiedenen Arten der motorischen Kontrolle zugrunde liegen. Die Ergebnisse, die eines Tages zu maßgeschneiderten stammzellbasierten Behandlungen zur Reparatur von Rückenmarksverletzungen führen könnten, wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Neuron Februar 21, 2018.

„Die klassische Denkweise über das Rückenmark ist, dass es sich um eine kontinuierliche Säule von Neuronen handelt, die mit dem Gehirn oder den Muskeln verbunden sind“, sagt er Samuel Pfaff, Forscher am Howard Hughes Medical Institute in Salk und leitender Autor der Studie. „Wenn man sich Bilder von Rückenmarksquerschnitten anschaut, kann es leichte Abweichungen in der Form zwischen den Bereichen geben, die die Arme und die Bereiche kontrollieren, die die Beine kontrollieren, aber es ist nicht offensichtlich, dass es große Unterschiede gibt.“

Dank einer Handvoll modernster Labortechnologien sind Forscher nun in der Lage, die Unterschiede zu entschlüsseln, die zur Spezialisierung auf die motorische Steuerung der beiden Gliedmaßensätze führen.

Eine dieser Techniken ist die Verwendung molekularer Marker zur Identifizierung von Zellsubpopulationen. In der aktuellen Studie konzentrierten sich die Forscher auf eine Gruppe von Neuronen namens V2a, die das Gen exprimieren CHX10 (ausgesprochen „chex ten“). „Wir wussten bereits, dass diese Neuronen zur Bewegung auf allen Ebenen der Wirbelsäule beitragen“, sagt Pfaff, Inhaber des Benjamin H. Lewis-Lehrstuhls. „Aber dadurch entstand eine paradoxe Situation: Was könnte an den V2a-Neuronen auf der Halswirbelsäule, die die Arme steuert, und auf der Lendenwirbelsäule, die die Beine steuert, anders sein?“

Es stellt sich heraus, dass V2a-Neuronen zwar überall in der Wirbelsäule vorhanden sind, aber nicht alle von ihnen exprimieren CHX10 auf den gleichen Ebenen. Zunächst nutzte das Team eine Technologie namens RNA-Sequenzierung, um die Unterschiede in der Genexpression von V2a-Neuronen zwischen den Arm- und Beinbereichen zu untersuchen (vermutlich äquivalent zu den Vorder- und Hinterbeinen bei Tieren). Marito Hayashi, Postdoktorand und Erstautor, entdeckte, dass im Rückenmark von Mäusen zwei Hauptpopulationen dieser Neuronen abgestuft sind – der Übergang von einer Population zur anderen. In der Halsregion (Armregion) sind die Neuronen zu 50:50 zwischen solchen aufgeteilt, die das Gen exprimieren, und solchen, die es nicht exprimieren, wohingegen in der Lendenregion (Beinregion) die meisten V2a-Neuronen es exprimieren.

Die Forscher verwendeten eine Technologie namens Optogenetik – bei der Licht zum selektiven Ein- und Ausschalten von Zellen verwendet wird – um zu untersuchen, wie die V2a-Neuronen mit muskelkontrollierenden Neuronen verbunden sind. Sie fanden heraus, dass die Verbindungen zu Motoneuronen schwach waren, wenn V2a-Neuronen auf zervikaler Ebene stimuliert wurden, wohingegen die Verbindungen im Lendenbereich stark und schnell waren.

Durch den Einsatz einer Labortechnik, bei der ein modifiziertes Tollwutvirus zur Verfolgung neuronaler Schaltkreise verwendet wird, stellte das Team fest, dass in der Halsregion viele der V2a-Neuronen vorhanden sind, die das nicht exprimieren CHX10 Gen wurden mit dem Gehirn verbunden. Im Lendenbereich hingegen, wo die meisten V2a-Neuronen das Gen exprimieren, waren die Neuronen stattdessen eng mit Motoneuronen und untereinander verbunden. Dies ist laut Pfaff sinnvoll, da Hand- und Armbewegungen sorgfältig mit dem Gehirn koordiniert werden müssen, während Beinbewegungen eher automatisiert ablaufen.

„In der Vergangenheit haben Menschen V2a-Neuronen in allen Regionen als eine identische Population behandelt“, fügt Hayashi hinzu. „Aber wir fanden heraus, dass ihr molekulares Profil – und damit ihre Aufgabe – je nach Segment im Rückenmark unterschiedlich war.“

Das Salk-Team, zu dem auch der Bioinformatiker Shawn Driscoll gehörte, untersuchte, ob es mehr als zwei große Populationen von V2a-Neuronen gibt, indem es Einzelzell-RNA-Sequenzierung einsetzte, eine Technologie, die die Identifizierung einzigartiger Gene ermöglicht, die mit einer individuellen Zellauflösung exprimiert werden. Diese Forschung führte zur weiteren Identifizierung von 11 einzigartigen Gruppen von V2a-Neuronen.

Zukünftige Arbeiten werden sich stärker auf die molekularen Unterschiede zwischen diesen Neuronen konzentrieren.

„Wir hoffen, eine detailliertere Analyse durchführen zu können, um verschiedene Neuronen mit ihren Funktionen in Verbindung zu bringen“, sagt Hayashi. Wenn ihre Erkenntnisse auch bei Menschen zutreffen, könnte diese Arbeit eines Tages zu maßgeschneiderten Behandlungen zur Reparatur von Rückenmarksverletzungen führen, möglicherweise unter Verwendung von Stammzellen.

„Im Moment wissen wir nicht wirklich, wie wir Stammzellen zur Reparatur von Rückenmarksverletzungen einsetzen können“, sagt Pfaff. „Ich verwende den Vergleich, bei dem ich versuche, ein Problem im elektrischen System eines Autos zu beheben, indem ich die Motorhaube öffne und einfach ein paar Kabel hineinwerfe. Mit dieser Arbeit sind wir der Frage, was all diese verschiedenen Drähte tatsächlich bewirken, einen Schritt näher gekommen.“

Die anderen Autoren des Artikels waren Christopher Hinckley, Niall Moore, Kathryn Hilde und Ariel Levine von Salk und Kamal Sharma von der University of Illinois in Chicago. Hinckley ist jetzt bei Biogen, Levine ist jetzt am National Institute of Neurological Disorders and Stroke und Hilde ist jetzt an der University of Michigan.

Die Forschung wurde durch Mittel des Howard Hughes Medical Institute und des Sol Goldman Charitable Trust unterstützt.