Chemotherapie-Resistenz: Checkpoint-Protein bietet Schutz gegen Krebsmedikamente

31. August 2009

Chemotherapie-Resistenz: Checkpoint-Protein bietet Schutz gegen Krebsmedikamente

31. August 2009

LA JOLLA, CA – Zellzyklus-Kontrollpunkte wirken wie molekulare Stolperdrähte für beschädigte Zellen und zwingen sie, innezuhalten und Bilanz zu ziehen. Wenn der Stolperdraht jedoch zu lange an Ort und Stelle bleibt, werden Krebszellen ungeachtet dessen weitermachen und dadurch resistent gegen die tödlichen Auswirkungen bestimmter Arten von Chemotherapie werden, so Forscher des Salk Institute for Biological Studies.

Ihre Ergebnisse wurden in der Ausgabe vom 28. August veröffentlicht Molekulare Zelle, helfen zu erklären, wie der Checkpoint-Ausgang bei einigen Krebszellen verzögert wird, was ihnen hilft, sich zu erholen und die Teilung nach der Behandlung mit DNA-schädigenden Krebsmedikamenten wieder aufzunehmen.

„Beim Verständnis der molekularen Details der Checkpoint-Aktivierung wurden große Fortschritte erzielt“, sagt der leitende Autor Tony Jäger, Ph.D., Professor am Labor für Molekular- und Zellbiologie, „aber die Checkpoint-Beendigung, die für die Wiederaufnahme des Fortschreitens des Zellzyklus unerlässlich ist, ist weniger gut verstanden.“

Die Salk-Forscher sagen, dass ein besseres Verständnis dieses entscheidenden Prozesses es ihnen ermöglichen könnte, biologische Marker zu entwickeln, die die klinische Resistenz gegen Chemotherapie vorhersagen, und Krebsmedikamente mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln, indem sie den molekularen Mechanismus nutzen, der dem Checkpoint-Ausgang zugrunde liegt.

„Wenn wir Tumore auf Marker für Chemoresistenz untersuchen könnten, könnten wir die Behandlung entsprechend anpassen“, hofft der Erstautor You-Wei Zhang, Ph.D., früher Postdoktorand in Hunters Labor und jetzt Assistenzprofessor bei Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio.

Als Reaktion auf DNA-Schäden und blockierte Replikation – den Prozess, der DNA kopiert – aktivieren Eukaryoten den DNA-Schadens-Checkpoint-Weg, der den Zellzyklus stoppt und Zeit für die Reparatur von Schäden und die Erholung von blockierten oder kollabierten Replikationsgabeln verschafft. Wenn diese Fehler nicht behoben werden, können sie entweder eine Zelle töten, wenn sie versucht, sich zu teilen, oder zu genomischer Instabilität und schließlich zu Krebs führen.

Eine Schlüsselrolle in diesem Prozess spielt das Checkpoint-Protein Chk1, das auf Stresszustände reagiert, die durch Hypoxie, DNA-schädigende Krebsmedikamente und Bestrahlung hervorgerufen werden. Dieselben Bedingungen bereiten das Protein auf einen eventuellen Abbau vor. Es war jedoch unklar, woher die zelluläre Proteinabbaumaschinerie weiß, dass es an der Zeit ist, aktiviertes Chk1 zu entsorgen.

In seinen Experimenten entdeckte Zhang, dass die Aktivierung von Chk1 ein sogenanntes Degron freilegt, eine spezifische Kette von Aminosäuren, die die Aufmerksamkeit eines Proteins namens Fbx6, kurz für F-Box-Protein 6, auf sich zieht markiert Chk6-Proteine ​​für den Abbau, sodass die Zelle das aktivierte Checkpoint-Protein loswerden kann. Sobald Chk1 eliminiert ist, nehmen die Zellen den Zellzyklus wieder auf oder erleiden bei längerem Vorliegen von Replikationsstress einen programmierten Zelltod. Dennoch teilen sich einige Krebszellen auch dann weiter, wenn irreparable Schäden vorliegen.

„Camptothecine sind von der FDA zugelassene Krebsmedikamente, die Replikationsstress auslösen und die Teilung von Krebszellen stoppen. Ihre klinische Antitumoraktivität ist jedoch durch das relativ schnelle Auftreten von Arzneimittelresistenzen sehr begrenzt, und die Mechanismen sind kaum verstanden“, sagt Hunter. „Wir haben uns gefragt, ob Defekte in der Chk1-Zerstörungsmaschinerie es den Zellen ermöglichen könnten, die Wirkung von Camptothecin und ähnlichen Medikamenten, die für die Chemotherapie verwendet werden, zu ignorieren.“

Als Zhang kultivierte Krebszelllinien und Brustkrebsgewebe untersuchte, stellte er fest, dass niedrige Fbx6-Werte hohe Chk1-Werte vorhersagten und umgekehrt. Vor allem aber konnte er nachweisen, dass zwei der drei am stärksten Camptothecin-resistenten Krebszelllinien im vom National Cancer Institute verfügbaren Krebszelllinien-Panel erhebliche Defekte beim Camptothecin-induzierten Chk1-Abbau aufwiesen, die offenbar durch sehr … verursacht wurden geringe Fbx6-Expression.

„Chk1 und Fbx6 spielen eindeutig eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Ansprechens auf eine Chemotherapie“, sagt er. „Eines Tages könnten sie zu einem wichtigen Prognosemarker werden, der die Reaktion von Patienten auf Medikamente wie Irinotecan, Platinverbindungen und Gemcitabin vorhersagt, während Chk1-Inhibitoren die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber diesen Medikamenten erhöhen könnten.“ Eine solche Kombinationstherapie könnte klinische Widerstände überwinden oder es Ärzten ermöglichen, die Menge des verabreichten Arzneimittels zu reduzieren und so die oft schwächenden Nebenwirkungen zu verringern.

Zu den Forschern, die zu der Arbeit beigetragen haben, gehören John Brognard, Ph.D., Zhongsheng You, Ph.D. und Aaron Aslanian, Ph.D., im Labor für Molekular- und Zellbiologie; Chris Coughlin, Ph.D., und Robert T. Abraham, Ph.D., bei Wyeth Oncology Discovery in Pearl River, NY; Marisa Dolled-Filhart, Ph.D., bei HistoRx Inc., New Haven, CT; und Gerard Manning, Ph.D., Direktor des Razavi-Newman Center for Bioinformatics am Salk Institute.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf die Entdeckung als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.