Das Altern bremsen

Das Altern bremsen

Eine neue CRISPR/Cas9-Therapie kann das Altern unterdrücken, die Gesundheit verbessern und die Lebensspanne bei Mäusen verlängern und so die Tür für ein besseres Verständnis des Alterns beim Menschen öffnen

LA JOLLA – Das Alter ist ein Hauptrisikofaktor für eine Reihe schwächender Erkrankungen, darunter Herzerkrankungen, Krebs und Alzheimer, um nur einige zu nennen. Umso dringender ist der Bedarf an Anti-Aging-Therapien. Jetzt haben Forscher des Salk Institute eine neue Gentherapie entwickelt, um den Alterungsprozess zu verlangsamen.

Die Ergebnisse wurden am 18. Februar 2019 in der Zeitschrift veröffentlicht Nature Medicine, heben eine neuartige CRISPR/Cas9-Genomeditierungstherapie hervor, die die beschleunigte Alterung unterdrücken kann, die bei Mäusen mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, einer seltenen genetischen Störung, die auch Menschen betrifft, beobachtet wird. Diese Behandlung liefert wichtige Einblicke in die molekularen Prozesse, die an der beschleunigten Alterung beteiligt sind, und zeigt auch, wie toxische Proteine ​​durch Gentherapie reduziert werden können.

„Altern ist ein komplexer Prozess, bei dem Zellen beginnen, ihre Funktionalität zu verlieren. Daher ist es für uns von entscheidender Bedeutung, effektive Wege zu finden, um die molekularen Treiber des Alterns zu untersuchen“, sagt er Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und leitender Autor des Artikels. „Progerie ist ein ideales Alterungsmodell, weil es uns ermöglicht, eine Intervention zu entwickeln, zu verfeinern und schnell erneut zu testen.“

Mit einem frühen Beginn und einem schnellen Fortschreiten ist Progerie eine der schwersten Formen einer Gruppe degenerativer Erkrankungen, die durch eine Mutation im LMNA-Gen verursacht werden. Sowohl Mäuse als auch Menschen mit Progerie zeigen viele Anzeichen des Alterns, darunter DNA-Schäden, Herzfunktionsstörungen und eine dramatisch verkürzte Lebenserwartung. Das LMNA-Gen produziert normalerweise zwei ähnliche Proteine ​​in einer Zelle: Lamin A und Lamin C. Progerie verlagert die Produktion von Lamin A auf Progerin. Progerin ist eine verkürzte, toxische Form von Lamin A, die sich mit zunehmendem Alter ansammelt und sich bei Progerie-Patienten verschlimmert.

„Unser Ziel war es, die Toxizität der Mutation des LMNA-Gens zu verringern, die zur Ansammlung von Progerin in der Zelle führt“, sagt Co-Erstautor Hsin-Kai Liao, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor von Izpisua Belmonte. „Wir kamen zu dem Schluss, dass Progerie durch eine CRISPR/Cas9-gezielte Störung von Lamin A und Progerin behandelt werden könnte.“

Die Forscher nutzten das CRISPR/Cas9-System, um die Gentherapie in die Zellen des Progeria-Mausmodells einzubringen, das Cas9 exprimiert. Es wurde ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV) injiziert, das zwei synthetische Leit-RNAs und ein Reportergen enthielt. Die Leit-RNA führt das Cas9-Protein an eine bestimmte Stelle auf der DNA, wo es einen Schnitt machen kann, um Lamin A und Progerin funktionsunfähig zu machen, ohne Lamin C zu stören. Der Reporter hilft Forschern dabei, die Gewebe zu verfolgen, die mit dem AAV infiziert wurden.

Zwei Monate nach der Therapie waren die Mäuse stärker und aktiver und hatten eine verbesserte Herz-Kreislauf-Gesundheit. Sie zeigten eine verminderte Degeneration eines großen arteriellen Blutgefäßes und einen verzögerten Beginn der Bradykardie (eine ungewöhnlich langsame Herzfrequenz) – zwei Probleme, die häufig bei Progerie und im Alter beobachtet werden. Insgesamt hatten die behandelten Progeria-Mäuse ein ähnliches Aktivitätsniveau wie normale Mäuse und ihre Lebensspanne verlängerte sich um etwa 25 Prozent.

„Sobald wir die Effizienz unserer Viren verbessern, ein breites Spektrum an Geweben zu infizieren, sind wir zuversichtlich, dass wir die Lebensdauer weiter verlängern können“, sagt Pradeep Reddy, Postdoktorand im Izpisua Belmonte-Labor und Autor der Arbeit .

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die gezielte Behandlung von Lamin A und Progerin mithilfe eines CRISPR/Cas9-Systems die physiologische Gesundheit und Lebensdauer von Progeria-Mäusen dramatisch verbessern kann. Diese Ergebnisse liefern ein bedeutsames neues Verständnis dafür, wie Wissenschaftler letztendlich in der Lage sein könnten, molekulare Faktoren des Alterns beim Menschen gezielt anzugehen.

Zukünftige Bemühungen werden sich darauf konzentrieren, die Therapie wirksamer zu machen und sie für den menschlichen Gebrauch zu verfeinern. Derzeit gibt es keine Heilung für Progerie, daher werden die Symptome behandelt und auftretende Komplikationen behandelt.

„Dies ist das erste Mal, dass eine Gen-Editing-Therapie zur Behandlung des Progerie-Syndroms eingesetzt wird“, sagt Izpisua Belmonte, Inhaberin des Roger-Guillemin-Lehrstuhls. „Es wird einige Verbesserungen erfordern, aber es hat im Vergleich zu anderen verfügbaren Optionen weitaus weniger negative Auswirkungen. Dies ist ein aufregender Fortschritt für die Behandlung von Progerie.“

Weitere Autoren waren Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu und Galina Erikson von der Salk Institut für biologische Studien.

Die Arbeit wurde finanziert von der Catharina Foundation, der Muscular Dystrophy Association, NIH-NCI CCSG: P30 014195, dem Helmsley Trust, der Progeria Research Foundation, der Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), der Fundacion Dr. Pedro Guillen, dem G. Harold und Leila Y. Mathers Charitable Foundation, The Glenn Foundation und The Moxie Foundation.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4