Cholesterin ist nicht das einzige Lipid, das an durch Transfette verursachten Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt ist

Cholesterin ist nicht das einzige Lipid, das an durch Transfette verursachten Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt ist

Wissenschaftler von Salk verfolgen die Fettverarbeitung bei Mäusen und stellen fest, dass bestimmte Nahrungsfette in Sphingolipide eingebaut werden, um die Entwicklung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen voranzutreiben

LA JOLLA – Überschüssiges Cholesterin kann Arterien verstopfen und zu Schlaganfällen, Arterienerkrankungen, Herzinfarkten und vielem mehr führen. Deshalb steht es im Fokus vieler Kampagnen zur Herzgesundheit. Glücklicherweise hat diese Aufmerksamkeit für Cholesterin zur Entwicklung cholesterinsenkender Medikamente, sogenannter Statine, und Lebensstilinterventionen wie Ernährungs- und Trainingsplänen geführt. Aber was, wenn mehr dahintersteckt als nur Cholesterin?

Neue Forschungsergebnisse von Wissenschaftlern des Salk Institute beschreiben, wie eine andere Klasse von Lipiden, die sogenannten Sphingolipide, zu arteriellen Plaques und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) beiträgt. Mithilfe einer Längsschnittstudie an Mäusen, die mit fettreicher Nahrung – ohne zusätzliches Cholesterin – gefüttert wurden, verfolgte das Team, wie diese Fette durch den Körper fließen. Dabei stellte sich heraus, dass das Fortschreiten von ASCVD, das durch einen hohen Anteil an Transfetten verursacht wird, durch die Aufnahme von Transfetten in Ceramide und andere Sphingolipide begünstigt wurde. Das Wissen, dass Sphingolipide die Bildung atherosklerotischer Plaques fördern, enthüllt neben Cholesterin noch eine weitere Seite von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Cell Metabolism am 14. November 2024 eröffnet sich ein völlig neuer Ansatzpunkt für potenzielle Wirkstofftargets zur Behandlung dieser Krankheiten und gesundheitsschädlicher Ereignisse wie Schlaganfälle oder Herzinfarkte.

„Fett ist ein wichtiger Bestandteil unserer Ernährung und der Verzehr von Transfetten ist bekannt dafür, Herzkrankheiten zu verursachen. Wir haben dieses Phänomen genutzt, um die biologischen Mechanismen zu verstehen, die uns einem Risiko aussetzen“, sagt der leitende Autor Christian Metallo, Professor und Inhaber des Daniel and Martina Lewis Chair bei Salk. „Es gab viele Studien, die untersucht haben, wie Transfette das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen, aber es kommt immer wieder auf Cholesterin zurück – wir wollten uns die Sache noch einmal genauer ansehen, ohne Cholesterin als Faktor zu berücksichtigen, und haben ein Enzym und einen Stoffwechselweg gefunden, die für Herz-Kreislauf-Erkrankungen relevant sind und die wir möglicherweise therapeutisch angreifen können.“

Wenn Nahrungsfette über die Nahrung in den Körper gelangen, müssen sie sortiert und in Verbindungen namens Lipide wie Triglyceride, Phospholipide, Cholesterin oder Sphingolipide verarbeitet werden. Lipoproteine ​​– wie die bekannten HDL-, LDL- und VLDL-Proteine ​​– werden verwendet, um diese Lipide durch das Blut zu transportieren.

Sphingolipide haben sich zu nützlichen Biomarkern für Krankheiten wie ASCVD, nichtalkoholische Fettleberkrankheit, Fettleibigkeit, Diabetes, periphere Neuropathie und Neurodegeneration entwickelt. Es ist jedoch unklar, wie genau die Aufnahme verschiedener Nahrungsfette in Sphingolipide zur Entwicklung von ASCVD führt.

Insbesondere wollten die Forscher wissen, wie die Verarbeitung von Transfetten zu Sphingolipiden möglicherweise atherosklerotische Plaques erzeugt. Sie fragten sich, ob in der Leber gebildete Sphingolipide die Sekretion von Lipoproteinen wie VLDL in den Blutkreislauf beeinflussen könnten, die im Übermaß Arterienverstopfungen verursachen.

Das Schicksal von Nahrungsfetten wird oft von dem Protein bestimmt, das sie verstoffwechselt, erklärt Metallo. Daher war es für das Salk-Team wichtig, zunächst die Stoffwechsellandschaft zu erforschen, in der Sphingolipide überhaupt erst entstehen. Sie begannen ihre Untersuchung mit einem Protein namens SPT, das als Schleuse fungiert und die Synthese von Sphingolipiden aus Fettmolekülen und Aminosäuren (anderen Zellbausteinen) wie Serin reguliert.

Das Team vermutete, dass durch SPT Transfette in Sphingolipide eingebaut würden, was wiederum die übermäßige Lipoproteinsekretion in den Blutkreislauf fördern würde, die ASCVD verursacht.

Um ihre Theorie zu testen, verglichen sie die Verarbeitung zweier verschiedener Fette, Cis-Fette und Trans-Fette. Der Unterschied zwischen diesen beiden liegt in der Position eines Wasserstoffatoms; Cis-Fette, die in natürlichen Lebensmitteln wie Fisch oder Walnüssen vorkommen, haben einen Knick in ihrer Struktur, der durch zwei nebeneinanderliegende Wasserstoffatome verursacht wird, während Trans-Fette, die in verarbeiteten Lebensmitteln wie Margarine oder frittierten Lebensmitteln vorkommen, eine geradlinige Kettenstruktur haben, die durch zwei gegenüberliegende Wasserstoffatome verursacht wird. Wichtig ist, dass der Knick in Cis-Fetten bedeutet, dass sie nicht dicht gepackt werden können – ein positives Merkmal zur Vermeidung undurchdringlicher Verstopfungen.

Die Forscher kombinierten Ernährungsumstellung an Mausmodellen mit Stoffwechselverfolgung, pharmakologischen Eingriffen und physiologischen Analysen, um ihre Frage zu beantworten: Welche Verbindung besteht zwischen Transfetten, Sphingolipiden und ASCVD?

„Wir haben festgestellt, dass die Aufnahme von Transfetten durch SPT die Lipoproteinsekretion aus der Leber erhöht, was wiederum die Bildung von atherosklerotischen Plaques fördert“, sagt Erstautor Jivani Gengatharan, ein Postdoktorand in Metallos Labor. „Dies unterstreicht den Sphingolipidstoffwechsel als Schlüsselknotenpunkt bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die durch bestimmte Nahrungsfette verursacht werden.“

Anhand von Zellen in Petrischalen untersuchte das Team, ob Trans- oder Cisfette von SPT bevorzugt verstoffwechselt wurden. Es stellte sich heraus, dass SPT Transfette bevorzugte. Darüber hinaus führte SPTs Bevorzugung von Transfetten zu einer nachfolgenden Sphingolipid-Sekretion, die zur Bildung von Plaque führen kann.

Dann wechselten sie von der Petrischale zu Mäusen, und Gengatharan entwickelte ansonsten identische Diäten mit entweder hohem Trans- oder hohem Cis-Fettanteil, aber wenig Cholesterin, die er den Mäusen 16 Wochen lang verfütterte. Am Ende stellten sie fest, dass Mäuse, die eine Diät mit hohem Transfettanteil zu sich nahmen, aus Transfetten gewonnene Sphingolipide produzierten, die die Sekretion von VLDL aus der Leber in den Blutkreislauf förderten. Dies wiederum beschleunigte die Bildung von atherosklerotischen Plaques und die Entwicklung von Fettleber und Insulindysregulation. Mäuse mit einer Diät mit hohem Cis-Fettanteil erlebten dagegen kurzfristigere, weniger schädliche Auswirkungen wie Gewichtszunahme.

Um diese Effekte weiter zu untersuchen, hemmten sie SPT, um zu sehen, ob sie die negativen Auswirkungen von Transfetten bei Mäusen begrenzen konnten. Dabei stellten sie fest, dass die Verringerung der SPT-Aktivität die durch Transfette verursachte Arteriosklerose tatsächlich verringerte. Laut Metallo machen diese Erkenntnisse diesen Sphingolipid-Syntheseweg durch SPT zu einem wichtigen Ziel für die zukünftige ASCVD-Therapie.

„Wenn wir die Identifizierung und Messung dieser verschiedenen zirkulierenden Moleküle in unserem Körper und ihren Stoffwechsel besser verstehen, könnten wir große Fortschritte bei der Personalisierung der Medizin machen“, sagt Metallo. „Im Moment empfehle ich, alles in Maßen zu genießen – wir alle haben unsere eigene Ernährung, Genetik und Veranlagung. Wenn wir diese Faktoren erforschen und verstehen, können wir unser Wissen verbessern und die Behandlungsmöglichkeiten in Zukunft erweitern.“

Eine bestimmte SPT-Untereinheit erschien den Forschern als Gegenstand zukünftiger Forschung, da das Team vermutet, dass sie für die selektive Ausscheidung gefährlicher Lipide aus der Leber verantwortlich ist. Mit dem Fokus auf SPT hofft das Team auf neue Pläne zur Entwicklung nicht-statinbasierter Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Obwohl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) einen Plan zur Eliminierung von Transfetten aus der Lebensmittelversorgung bis Ende 2023 angekündigt hat, sind im Jahr 4 immer noch fast 2024 Milliarden Menschen gefährdet, weil sich die Länder nicht an die bewährten Praktiken der WHO halten. Das Team hofft, dass seine Arbeit das Leben der weiterhin gefährdeten Menschen verbessern kann.

Weitere Autoren sind Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft und Ethan Ashley von Salk, Michal Handzlik und Courtney Green von Salk und UC San Diego, Patrick Secrest und Philip Gordts von der UC San Diego sowie Martina Wallace vom University College Dublin.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R01CA234245), der Aileen S. Andrew Foundation und der Mary K. Chapman Foundation unterstützt.

DOI: 10.1016 / j.cmet.2024.10.016