Chimäres Werkzeug für ein breites Spektrum regenerativer Medizin und biomedizinischer Forschungsanwendungen

Chimäres Werkzeug für ein breites Spektrum regenerativer Medizin und biomedizinischer Forschungsanwendungen

Die Erkenntnisse zur zellulären Kommunikation sind vielversprechend für die frühe menschliche Entwicklung, das Fortschreiten von Krankheiten und das Altern sowie für Organtransplantationen und die Erprobung von Therapeutika

LA JOLLA – Die Fähigkeit, Zellen einer Art in einem Organismus einer anderen Art wachsen zu lassen, bietet Wissenschaftlern ein leistungsstarkes Werkzeug für Forschung und Medizin. Es handelt sich um einen Ansatz, der unser Verständnis der frühen menschlichen Entwicklung, des Ausbruchs und Fortschreitens von Krankheiten sowie des Alterns verbessern könnte. Bereitstellung innovativer Plattformen für die Arzneimittelbewertung; und den dringenden Bedarf an transplantierbaren Organen decken. Doch die Entwicklung solcher Fähigkeiten war eine gewaltige Herausforderung.

Forscher unter der Leitung von Salk-Professor Juan Carlos Izpisúa Belmonte sind diesem Ziel nun einen Schritt näher gekommen, indem sie eine neue Integration menschlicher Zellen in tierisches Gewebe demonstrierten. In der Zeitschrift veröffentlicht Zelle Die neue Studie vom 15. April 2021 baut auf früheren Arbeiten des Labors von Izpisua Belmonte auf und geht den nächsten Schritt bei chimären Organismen – Organismen, die Zellen von zwei oder mehr Arten enthalten –, um eine Vielzahl von Krankheiten zu verstehen und den gravierenden Mangel an Spendern anzugehen Organe.

„Diese chimären Ansätze könnten wirklich sehr nützlich sein, um die biomedizinische Forschung nicht nur im allerersten, sondern auch im letzten Lebensstadium voranzutreiben“, sagt Izpisua Belmonte.

Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass die 130,000 jährlich durchgeführten Organtransplantationen nur 10 Prozent des Bedarfs ausmachen, der durch den Mangel an verfügbaren Organen noch verschärft wird. Die Forscher hofften, dass die Züchtung menschlicher Zellen in Schweinegewebe – dessen Organgröße, Physiologie und Anatomie denen des Menschen ähneln – dieses Problem lindern könnte. Bisher, in einem 2017 Zelle Studieberichtete die Gruppe von Izpisua Belmonte über bahnbrechende Arbeiten, bei denen sie menschliche Zellen in Schweinegewebe im Frühstadium einbauten und damit den ersten Schritt zur Herstellung transplantierbarer menschlicher Organe unter Verwendung großer Tiere markierten. Der Beitrag menschlicher Zellen war jedoch recht gering, was an der großen evolutionären Distanz (90 Millionen Jahre) zwischen den beiden Arten liegen könnte. Deshalb machte sich Izpisua Belmonte daran, die Chimärenbildung bei einer näher verwandten Art, den Makaken, zu untersuchen.

Obwohl diese Arten von Chimären mit Makaken nicht für menschliche Organtransplantationen verwendet werden würden, liefern sie dennoch unschätzbare Informationen darüber, wie sich menschliche Zellen entwickeln und integrieren und wie Zellen verschiedener Arten miteinander kommunizieren. Izpisua Belmonte vergleicht den Prozess der Integration zweier Zelltypen mit der Kommunikation mit verschiedenen Sprachen: Menschliche Zellen im Schweinegewebe ähnelten den Zellen, die beispielsweise versuchten, eine gemeinsame Basis zwischen Chinesisch und Französisch zu finden, während menschliche Zellen in Makaken eher wie zwei eng verwandte Zellen funktionierten Sprachen wie Spanisch und Französisch. Durch ein besseres Verständnis der molekularen Wege, die an dieser Kommunikation zwischen den Spezies beteiligt sind, könnten Forscher letztendlich die Integration menschlicher Zellen in geeignetere Wirte wie Schweine verbessern, die in der regenerativen Medizin eingesetzt werden könnten, und außerdem den Alterungsprozess besser verstehen.

In der vorliegenden Studie markierte das Team menschliche pluripotente Stammzellen (Zellen, die sich zu allen Zelltypen im Körper entwickeln können) mit einem fluoreszierenden Protein und führte diese markierten Stammzellen in Makakenembryonen in Petrischalen ein. Die aktuelle Studie wurde ermöglicht durch Technologie, die letztes Jahr veröffentlicht wurde durch das kollaborierende Team unter der Leitung von Prof. Weizhi Ji von der Kunming University of Science and Technology in Yunnan, China, das es Affenembryonen ermöglichte, über einen längeren Zeitraum am Leben zu bleiben und außerhalb des Körpers zu wachsen. Bei dieser Arbeit wurden alle Experimente 19 Tage nach der Stammzellinjektion abgebrochen. Durch Immunfluoreszenzstudien, bei denen Antikörper an die fluoreszierend markierten Stammzellen binden, beobachteten die Wissenschaftler, dass menschliche Stammzellen überlebten und sich mit höherer relativer Effizienz integrieren als in den vorherigen Experimenten in Schweinegewebe.

Um in der aktuellen Studie die molekularen Kommunikationswege zwischen den Zellen der beiden Arten zu identifizieren, analysierte das Labor von Izpisua Belmonte das chimäre Transkriptom, eine Anzeige dafür, welche Gene und Moleküle aktiv sind. Sie beobachteten, dass Zellen aus chimärem Gewebe andere Transkriptomprofile als die Kontrollzellen aufwiesen, und entdeckten mehrere Kommunikationswege, die in den chimären Zellen verstärkt oder neu waren.

Sobald diese molekulare Kommunikation besser verstanden wird, könnten chimäre Organismen Forschern einen beispiellosen Einblick in die frühesten Stadien der menschlichen Entwicklung ermöglichen. Chimäre Organismen, die menschliche Zellen enthalten, könnten verwendet werden, um Zellen und Organe für Transplantationen in Wirtsarten zu erzeugen, die evolutionär weiter vom Menschen entfernt sind, wie etwa Schweine, was aus verschiedenen Gründen (unter anderem aus sozialen, wirtschaftlichen und ethischen Gründen) geeigneter sein könnte. Darüber hinaus stellen diese Studien eine neue Plattform dar, um zu untersuchen, wie bestimmte Krankheiten entstehen. Beispielsweise könnte ein bestimmtes Gen, das mit einer bestimmten Krebserkrankung in Verbindung gebracht werden könnte, in einer menschlichen Zelle manipuliert werden. Dann könnte die Beobachtung des Krankheitsverlaufs mithilfe dieser manipulierten Zellen in einem chimären Modell anwendbarere Ergebnisse liefern als ein typisches Tiermodell, in dem die Krankheit möglicherweise einen anderen Verlauf nimmt. Chimäre Krankheitsmodelle könnten auch verwendet werden, um die Wirksamkeit von Arzneimittelverbindungen zu testen und Ergebnisse zu erhalten, die die Reaktion beim Menschen ebenfalls besser widerspiegeln könnten.

Ein weiterer Forschungsweg, auf dem der Chimärismus einzigartige Erkenntnisse liefern könnte, ist das Altern. Laut Izpisua Belmonte wissen Forscher nicht, ob Organe im gleichen Tempo altern oder ob vielleicht ein Organ die Alterung aller anderen Organe vorantreibt und als Hauptschalter für den Alterungsprozess fungiert. Mithilfe von Chimärismus, um beispielsweise das Organ einer gewöhnlichen Ratte in einer viel langlebigeren Art wie dem Nacktmull zu züchten, könnten Wissenschaftler beginnen zu erforschen, welche Organe für das Altern von entscheidender Bedeutung sein könnten und welche Signale an ihrem Überleben beteiligt sind.

Als führender Experte auf dem Gebiet der Chimärenforschung konsultierte Izpisua Belmonte alle zuständigen Regulierungsbehörden sowie unabhängige Bioethiker, um sicherzustellen, dass ihre Arbeit den aktuellen ethischen und rechtlichen Richtlinien entspricht.

Als nächstes plant Izpisua Belmonte, die molekularen Pfade, die das Team als an der Kommunikation zwischen den Arten beteiligt identifiziert hat, genauer zu untersuchen und zu bestimmen, welche für den Erfolg dieses Prozesses entscheidend sind.

Weitere Autoren waren: Reyna Hernandez-Benitez, W. Travis Berggren, May Schwarz und Concepcion Rodriguez Esteban vom Salk Institute; Llanos Martinez Martinez und Estrella Nuñez Delicado von der Universidad Católica San Antonio de Murcia; Jun Wu ist jetzt am University of Texas Southwestern Medical Center; Tao Tan, Chenyang Si, Shaoxing Dai, Youyue Zhang, Nianqin Sun, E. Zhang, Honglian Shao, Wei Si, Pengpeng Yang, Hong Wang, Zhenzhen Chen, Ran Zhu, Yu Kang, Zongyong Ai, Tianqing Li, Weizhi Ji und Yuyu Niu von der Kunming University of Science and Technology.

DOI: 10.1016 / j.cell.2021.03.020