Bauchspeicheldrüsentumoren sind auf Signale umgebender Zellen angewiesen

Bauchspeicheldrüsentumoren sind auf Signale umgebender Zellen angewiesen

Salk-Wissenschaftler stellen fest, dass die gezielte Interaktion zwischen einem Bauchspeicheldrüsentumor und seiner Mikroumgebung Krebs schwächen könnte

LA JOLLA – So wie ein invasives Unkraut zum Wachsen nährstoffreichen Boden und Wasser benötigen könnte, viele Krebserkrankungen Verlassen Sie sich auf die richtige Umgebung im Körper, um zu gedeihen. Es ist seit langem bekannt, dass die Mikroumgebung eines Tumors – die umliegenden Gewebe, Immunzellen, Blutgefäße und die extrazelluläre Matrix – eine Rolle beim Wachstum des Tumors spielt.

Jetzt haben Salk-Wissenschaftler herausgefunden, wie Signale aus dieser Mikroumgebung das Wachstum von Bauchspeicheldrüsentumoren fördern, indem sie ihren Stoffwechsel verändern. Sie blockierten die beteiligten Pfade, berichteten sie Proceedings of the National Academy of Sciences Die Woche vom 16. Januar 2017 kann das Wachstum eines Bauchspeicheldrüsenkrebses verlangsamen.

„Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine tödliche Krankheit und wird kaum untersucht, wie er mit der Mikroumgebung kommuniziert“, sagt der leitende Autor Ronald Evans, Direktor des Genexpressionslabors von Salk, a Howard Hughes Medical Institute Forscher und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekular- und Entwicklungsbiologie. „Unsere Ergebnisse eröffnen viele Möglichkeiten für zukünftige Studien.“

Bauchspeicheldrüsenkrebs hat die schlechteste Fünf-Jahres-Überlebensrate aller schweren Krebsarten und wird voraussichtlich bis zum Jahr 2030 die zweithäufigste Krebstodesursache sein. Er ist bekanntermaßen resistent sowohl gegen Chemotherapien als auch gegen neue Immuntherapien, sagt Evans und betont die Bedeutung neuer Behandlungen Paradigmen.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Signale, die von umgebenden Stromazellen ausgehen, sowohl unterstützende Signale – die das Wachstum von Bauchspeicheldrüsentumoren unterstützen – als auch unterdrückende Signale – die versuchen, den Krebs zu bekämpfen – umfassen. Um genau zu verstehen, wie Bauchspeicheldrüsenkrebszellen unterstützende Signale nutzen, musste Evans‘ Team zunächst eine Methode entwickeln, um nachzuahmen, wie Bauchspeicheldrüsenkrebszellen so eng mit dem Stroma verwachsen wachsen.

„Wir haben ein Kultursystem entwickelt, mit dem wir menschliche Pankreaszellen in einem dreidimensionalen System sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Stromasignalen züchten können“, sagt Erstautorin Mara Sherman, eine ehemalige Postdoktorandin bei Salk, jetzt bei Gesundheits- und naturwissenschaftliche Universität Oregon.

Die Forscher stellten fest, dass sich der Stoffwechsel von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen veränderte, wenn stromale Signalmoleküle – isoliert von Patienten oder im Labor erzeugt – vorhanden waren. Nicht nur waren die Mengen an Stoffwechselverbindungen unterschiedlich, auch die Expression bestimmter am Stoffwechsel beteiligter Gene wurde erhöht und das Epigenom der Zellen – molekulare Marker auf der DNA, die die Genexpression in größerem Maßstab verändern – wurde verändert.

„Der Tumor hackt sich im Wesentlichen in die Stroma-Mikroumgebung ein und schnappt sich, was er braucht, um seinen Stoffwechsel anzukurbeln“, sagt Michael Downes, ein leitender Wissenschaftler bei Salk, der an der Forschung beteiligt ist.

Um zu versuchen, dieses „Hacken“ der Mikroumgebung durch die Krebszellen zu blockieren, griff das Team auf ein Medikament namens JQ1 zurück, von dem bekannt ist, dass es die beobachteten Epigenomveränderungen blockiert. Als JQ1 dem 3D-Kultursystem hinzugefügt wurde, machte es tatsächlich die genetischen Veränderungen an den Bauchspeicheldrüsenkrebszellen rückgängig, die durch die Stromasignale verursacht worden waren. Darüber hinaus wurde das Tumorwachstum verlangsamt, wenn Mäuse mit Bauchspeicheldrüsentumoren mit JQ1 behandelt wurden.

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um herauszufinden, ob JQ1 oder ähnliche Verbindungen das Wachstum von Bauchspeicheldrüsentumoren beim Menschen verkleinern oder verlangsamen können und welche anderen Signalwege in den Krebszellen möglicherweise auf die Mikroumgebung des Tumors reagieren. Die Ergebnisse ebnen jedoch den Weg für diese Forschung.

Weitere Forscher an der Studie waren Ruth T. Yu, Tiffany W. Tseng, Sihao Liu, Morgan Truitt, Nanhai He, Ning Ding, Annette Atkins und Mathias Leblanc vom Salk Institute; Cristovao Sousa von Harvard Medical School; Christopher Liddle von der Universität von Sydney; Eric Collisson von der University of California, San Francisco; John Asara von Beth Israel Deaconess Medical Center; und Alec Kimmelman von der Dana-Farmer Cancer Institute.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse der National Institutes of Health unterstützt Glenn-Stiftung für medizinische Forschung, der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust und Ipsen/Biomeasure.