Ein besseres Gehirn aufbauen

Ein besseres Gehirn aufbauen

Salk-Wissenschaftler stellen fest, dass 3D-„Minigehirne“ neue Einblicke in die Entwicklung und mögliche Krankheitstherapien liefern

LA JOLLA – Wenn Sie Modelle bauen, egal ob Schiffe oder Autos, möchten Sie, dass sie dem Original so nahe wie möglich kommen. Diese Qualität ist für den Bau von Modellorganen umso wichtiger, da aus diesen Modellen entwickelte Krankheitsbehandlungen für den Menschen sicher und wirksam sein müssen. Jetzt haben Wissenschaftler am Salk Institute ein aus menschlichen Stammzellen gezüchtetes 3D-„Minigehirn“ untersucht und festgestellt, dass es strukturell und funktionell echten Gehirnen ähnlicher ist als die weit verbreiteten 2D-Modelle. Die Entdeckung erscheint in der Ausgabe vom 20. Dezember 2016 Cell Reportsweist darauf hin, dass das neue Modell Wissenschaftlern dabei helfen könnte, die Entwicklung des Gehirns sowie neurologische Erkrankungen wie Alzheimer oder Schizophrenie besser zu verstehen.

„Die Möglichkeit, menschliche Gehirnzellen als dreidimensionale Miniaturorgane wachsen zu lassen, war ein echter Durchbruch“, sagt der leitende Autor Josef Ecker, ein Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Professor und Direktor des Genomanalyselabors von Salk. „Da wir nun ein strukturell realistisches Modell haben, können wir beginnen zu fragen, ob es auch funktionell realistisch ist, indem wir seine genetischen und epigenetischen Merkmale betrachten.“

Seit Jahren bringen Zellbiologen embryonale Stammzellen in Petrischalen chemisch dazu, sich in verschiedene Arten von Gehirnzellen zu entwickeln („zu differenzieren“). Während Forscher aus diesen einzelnen Zellschichten eine enorme Menge an Informationen gewinnen können, besteht die offensichtliche Einschränkung darin, dass echtes Gehirngewebe nicht zweidimensional ist. Im Jahr 2013 entwickelten europäische Forscher eine Methode, um embryonale Gehirnzellen in 3D-Gelen zu züchten, wo sie beginnen, sich in realistische Schichten wie ein echtes Gehirn zu differenzieren. Bisher war jedoch nicht bekannt, wie originalgetreu diese im Labor gezüchteten Minigehirne, sogenannte Cerebralorganoide (COs), wie echte Gehirne aussehen und sich wie echte Gehirne verhalten.

In Zusammenarbeit mit dem europäischen Labor, das das Protokoll für die Züchtung von COs entwickelt hat, verglich Eckers Labor COs in frühen Stadien der Gehirnentwicklung mit echtem Gehirngewebe im gleichen Entwicklungsstadium.

„Unsere Arbeit zeigt, in welchem ​​bemerkenswerten Ausmaß die menschliche Gehirnentwicklung in einer Schale aus zerebralen Organoiden nachgeahmt werden kann“, sagt Jürgen Knoblich, Co-Senior-Autor der neuen Arbeit und Leiter des europäischen Labors.

Um COs für die Analyse zu erzeugen, verwendeten die Teams eine menschliche embryonale Zelllinie namens H9 und fügten die richtigen Chemikalien hinzu, um die Zellen 60 Tage lang auf einem neurologischen Entwicklungspfad anzuregen. Anschließend analysierten sie die Epigenetik der COs, das Muster chemischer Marker auf der DNA, die für die Aktivierung oder Stummschaltung von Genen verantwortlich sind. Die Epigenome von Zellen – die durch Umweltfaktoren wie Ernährung oder Stress beeinflusst werden – werden zunehmend mit Entwicklung und Krankheit (wie Schizophrenie) in Verbindung gebracht.

„Niemand hat zuvor eine Epigenomsequenzierung für zerebrale Organoide durchgeführt“, sagt Chongyuan Luo, ein Salk-Forschungsmitarbeiter und Erstautor der Arbeit. „Diese Art der Beurteilung ist so wichtig für das Verständnis der Gehirnentwicklung, insbesondere wenn wir diese Gewebe letztendlich für neurologische Therapien nutzen wollen.“

Das Team verglich seine Ergebnisse sowohl mit altersangepasstem echtem Gewebe der NeuroBioBank des National Institutes of Health als auch mit 2D-Gehirnmodelldaten anderer Forscher. Sie fanden heraus, dass COs hinsichtlich des von den Zellen erreichten Differenzierungsgrads und ihrer Genexpression viel mehr echtem Gehirngewebe ähnelten als 2D-Modellen; Mit anderen Worten: COs entwickeln sich entlang sehr ähnlicher früher Entwicklungszeitpläne wie echte Gehirne, obwohl sie nicht auf dem gleichen Niveau reifen.

Was die Epigenetik betrifft, wiesen jedoch sowohl 3D- als auch 2D-Modelle ähnliche abweichende Muster auf, die offenbar allen in Kultur gezüchteten Zellen gemeinsam sind und nicht denen im Gehirn. Was dieser Unterschied bedeutet, ist nicht ganz klar, aber weil er so auffällig ist, schlägt Ecker vor, dass er ein nützliches Maß dafür sein könnte, wie ähnlich ein Modell dem echten Gehirn ist.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass zerebrale Organoide als 3D-Modell der Gehirnfunktion einem echten Gehirn näher kommen als 2D-Modelle. Wenn wir also das epigenetische Muster als Maßstab verwenden, können wir vielleicht noch näher kommen“, sagt Ecker, der auch Inhaber des Salk-Titels ist Vorsitzender des Internationalen Rates für Genetik.

Weitere Autoren waren: Rosa Castanon und Joseph R. Nery vom Salk Institute sowie Madeline A. Lancaster vom Institute of Molecular Biotechnology des Österreichische Akademie der Wissenschaften.

Die Arbeit wurde gefördert durch die Howard Hughes Medical Institute, hat das Gordon und Betty Moore Foundation, die Österreichische Akademie der Wissenschaften, die Österreichischer Wissenschaftsfonds, hat das European Research Council, ein Marie-Curie-Postdoktorandenstipendium und das Medical Research Council.