Die Leiter zur Langlebigkeit erklimmen: Kritisches Enzympaar identifiziert

24. Juni 2009

Die Leiter zur Langlebigkeit erklimmen: Kritisches Enzympaar identifiziert

24. Juni 2009

LA JOLLA, Kalifornien – Ein Experiment nach dem anderen bestätigt, dass eine Diät am Rande des Hungertodes die Lebenserwartung von Mäusen und vielen anderen Arten verlängert. Doch der molekulare Mechanismus, der Ernährung und Überleben miteinander verknüpft, ist noch immer wenig verstanden. Jetzt haben Forscher am Salk Institute for Biological Studies eine entscheidende Rolle für zwei Enzyme identifiziert, die zusammenarbeiten, um die gesundheitlichen Vorteile einer Diätrestriktion zu bestimmen.

Wenn das eine oder andere Enzym fehlt, leben Spulwürmer, die sich stark kalorienreduziert ernähren, nicht mehr über ihre normale Lebenserwartung hinaus, berichten sie in der Online-Vorabausgabe der Fachzeitschrift Nature vom 24. Juni 2009.

„Der einzige andere bekannte Faktor, der die Langlebigkeit als Reaktion auf eine Diäteinschränkung reguliert, wirkt am Ende der Signalkaskade“, sagte Howard Hughes, medizinischer Forscher und leitender Autor Andreas Dill, Ph.D., außerordentlicher Professor im Labor für Molekular- und Zellbiologie. „Diese beiden Enzyme befinden sich weiter oben auf der Leiter und bringen uns näher an den Rezeptor, der das Signal empfängt, den Schalter umzulegen, um eine gesunde Lebensspanne zu fördern.“

Die Identifizierung des Rezeptors könnte es Forschern ermöglichen, Medikamente zu entwickeln, die das Signal nachahmen, und könnte zu neuen Behandlungen für altersbedingte Krankheiten führen. Dies könnte es uns ermöglichen, von den gesundheitlichen Vorteilen einer Kalorienreduzierung zu profitieren, ohne uns an extreme Diäten halten zu müssen, bei denen das befriedigende Gefühl eines vollen Magens strikt tabu ist.

Obwohl Lebensstilfaktoren wie Fettleibigkeit die Lebenserwartung eindeutig beeinflussen, gelten genetische Faktoren als zentral für den Alterungsprozess. Bisher sind nur drei genetische Netzwerke bekannt, die bei Manipulation für Jugendlichkeit sorgen. Im Mittelpunkt steht das Insulin/Insulin-Wachstumsfaktor-1, das den Stoffwechsel und das Wachstum reguliert; der zweite wird von Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle, angetrieben; und der dritte hängt mit der Einschränkung der Ernährung zusammen.

Aber die Erstautorin Andrea C. Carrano, Ph.D., eine Postdoktorandin im Labor von Professor Tony Hunter der American Cancer Society, hatte sich nicht vorgenommen, den molekularen Zusammenhang zwischen Ernährungseinschränkung und verlängerter Lebenserwartung aufzuklären, als sie begann, die Rolle dieser zu untersuchen Säugetierenzym WWP-1. „Ich wusste nur, dass WWP-1 eine Ubiquitin-Ligase ist und dass Säugetierzellen drei Kopien enthalten, was es schwierig machen würde, ihre Funktion zu untersuchen.“

Ubiquitin-Ligasen arbeiten mit sogenannten Ubiquitin-konjugierenden Enzymen zusammen, um eine Kette von Ubiquitin-Molekülen an andere Proteine ​​zu binden. Dieser als Ubiquitinierung bezeichnete Prozess markiert Proteinsubstrate zur Zerstörung, kann aber auch als regulatorisches Signal dienen.

Da der Laborspulwurm Caenorhabditis elegans nur ein Exemplar enthält, tat sich Carrano mit dem Salk-Forscher Dillin zusammen, der Alterung und Langlebigkeit bei C. elegans untersucht. Erste Experimente ergaben, dass Würmer ohne das WWP-1-Gen normal erscheinen, aber anfälliger für verschiedene Formen von Stress sind. „Dieser Befund war der erste Hinweis darauf, dass WWP-1 eine Rolle im Alterungsprozess spielen könnte, da Mutationen, die Stress beeinflussen, sehr oft mit der Langlebigkeit korrelieren“, sagt sie.

Angeregt durch die Ergebnisse konzentrierte sich Carranos nächste Reihe von Experimenten auf die mögliche Rolle von WWP-1 bei der Regulierung der Lebensspanne. Als sie Würmer gentechnisch veränderte, um WWP-1 zu überexprimieren, lebten gut genährte Würmer im Durchschnitt 20 Prozent länger. Durch die Löschung von PHA-4, das in Dillins Labor entdeckt wurde und bisher das einzige Gen ist, von dem bekannt ist, dass es für die Verlängerung der Lebensspanne als Reaktion auf eine Diäteinschränkung essentiell ist, wurden die lebensverlängernden Effekte von zusätzlichem WWP-1 abgeschafft, wodurch die Ubiquitin-Ligase als zentrale Stufe eingesetzt wurde auf der gleichen genetischen Leiter wie PHA-4. Ohne WWP-1 konnte eine Kalorienreduzierung den Tod nicht mehr verhindern.

Als eine Studie anderer herausfand, dass UBC-18 mit WWP-1 interagiert, fragte sich Carrano, ob es auch eine Rolle bei der durch Diäteinschränkungen verursachten Langlebigkeit spielen könnte. Sie bestätigte zunächst, dass UBC-18 als Ubiquitin-konjugierendes Enzym fungiert und WWP-1 unter die Arme greift. Anschließend testete sie, ob es eine Rolle bei der Regulierung der Lebensspanne spielt. „Die Überexpression von UBC-18 reichte nicht aus, um die Lebensdauer von Würmern zu verlängern, aber der Abbau von UBC-18 machte die Auswirkungen der Kalorienrestriktion zunichte“, sagt Carrano, der damit beschäftigt ist, nach potenziellen Substraten des Ubiquitinierungskomplexes UBC-1-WWP-XNUMX zu suchen.

„Der WWP-1-Signalweg ist zwischen Würmern und Säugetieren hochkonserviert und könnte eine Rolle im Alterungsprozess des Menschen spielen“, sagt der leitende Autor Tony Hunter, Ph.D., Professor am Labor für Molekular- und Zellbiologie. „Wir hatten nicht erwartet, dass dieses Protein an der Regulierung der Lebensspanne beteiligt sein würde, aber es ist sehr spannend, wenn Experimente einen in eine überraschende Richtung führen.“

Für Informationen zur Kommerzialisierung dieser Technologie wenden Sie sich bitte an das Salk Office of Technology Management and Development unter (858) 453-4100, Durchwahl. 1278.

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health, den Ellison Medical und Glenn Medical Foundations, der American Cancer Society und dem Rossi Endowment unterstützt.

Zheng Liu, Ph.D., ein wissenschaftlicher Mitarbeiter im Dillin-Labor, trug ebenfalls zu der Arbeit bei.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf die Entdeckung als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.