AMPK-Signalisierung: Essen bekommen?

24. April 2008

AMPK-Signalisierung: Essen bekommen?

24. April 2008

La Jolla, Kalifornien – Ein Team von Wissenschaftlern am Salk Institute for Biological Studies glaubt zu wissen, wie viele, wenn nicht sogar die meisten lebenden Organismen diese Frage beantworten. Sie haben kürzlich gezeigt, dass Säugetiere, Fruchtfliegen oder Frösche wahrscheinlich denselben alten Zellsignalweg aktivieren, um Energie zu sparen, wenn die Nahrungsvorräte schwinden.

In einer Studie, die in der Ausgabe vom 25. April 2008 veröffentlicht wurde Molekulare Zelle, Ermittler unter der Leitung von Reuben Shaw, Ph.D., Assistenzprofessor im Labor für Molekular- und Zellbiologie des Dulbecco Center for Cancer Research, berichten, dass Säugetierzellen, wenn sie spüren, dass Glukose und andere Nährstoffe knapp werden, ein zelluläres Protein namens Raptor dämpfen, was zu einer Verlangsamung der Zellen führt ihr Wachstum.

Diese Studien offenbaren nicht nur Überlebensstrategien, die wahrscheinlich sowohl bei komplexen als auch bei einfachen Organismen üblich sind, sondern sie legen auch einen äußerst faszinierenden Zusammenhang zwischen Krebs und Diabetes nahe.

„Diese Arbeit liefert die erste direkte biochemische Erklärung dafür, wie das Zellwachstum unter Bedingungen mit niedrigem Nährstoffmangel gehemmt wird“, berichtet Shaw. „Dieser sehr einfache Biokreislauf ist im wahrsten Sinne des Wortes das schlichte Signal, mit dem die meisten Organismen sagen: ‚Wir haben Nahrung!‘ „

Die Forscher wussten, dass sich die vom Hungertod bedrohten Zellen nach dem Zusammenbruch dieses Kreislaufs einfach weiter teilten – ohne Rücksicht auf schwere Zeiten und das Ausgeben von Energie wie ein rasender Kreditkartenkäufer –, bis das Zellgeld aufgebraucht war und die Zellen starben. Shaw fragte sich, ob alle Schaltkreiskomponenten identifiziert worden waren.

Anhand von Maus- und menschlichen Zellen beobachteten Shaw und Kollegen, dass, wenn Zellen in einer Kulturschale hungrig gehalten werden, ein Wachenzym namens AMPK in Aktion tritt und eine chemische Phosphatgruppe an ein Zielprotein namens Raptor bindet. Dadurch wird Raptor, dessen Aufgabe es ist, ein wachstumsförderndes Protein namens mTOR zu beherbergen, deaktiviert, wodurch mTOR inaktiviert und die Zellteilung gestoppt wird. Die Zellen wechseln dann sicher in den Energiesparmodus, bis wieder reichlich Zeit zur Verfügung steht.

Zuvor hatten Shaw und andere gezeigt, dass AMPK zwar eine entscheidende wachstumsverlangsamende Funktion ausübt, seine Befehle jedoch von einem biochemischen Big Boss erhält, dem Protein LKB1. LKB1 ist ein sogenannter Tumorsuppressor, was bedeutet, dass sein Verlust mit der Bildung von gutartigen Wucherungen, sogenannten Hamartomen, und einigen Arten von bösartigem Lungen- und Dickdarmkrebs korreliert. Nachdem das wachstumsregulierende LKB1 nicht mehr im Spiel war, zeigten viele dieser Tumoren ein sehr hohes Maß an unregulierter mTOR-Aktivität.

Dort begannen Shaws jüngste Ermittlungen. „Wir versuchten zu verstehen, wie eine Mutation des Tumorsuppressors LKB1 zu Dickdarmkrebs oder sporadischem Lungenkrebs führt“, sagt er. „Ich hatte gezeigt, dass LKB1 AMPK einschaltet, also war die nächste Frage, was das bewirkt zur Abwicklung, Integrierung, Speicherung und Tun? Wenn es Krebs regulierte, musste es Komponenten des Signalwegs geben, die das Zellwachstum regulierten, die noch niemand entdeckt hatte.“

Ein Mitarbeiter, Benjamin Turk, Ph.D. von der Yale University School of Medicine, half Shaw bei der Identifizierung dieser Komponente. AMPK ist eine Kinase, das heißt, sie fügt Zielproteinen Phosphatgruppen hinzu, die manchmal aktivieren und manchmal hemmen. Anhand von Turks Daten durchforstete Shaw Sammlungen von Proteinfragmenten, die durch AMPK biochemisch phosphoryliert wurden, und fischte eines heraus, das einem neuartigen Kandidaten-Raptor entsprach. Bemerkenswert ist, dass ein winziger Teil des Raubvogelproteins den Raubvogelproteinen ähnelte, die in Organismen vom Schleimpilz bis zum Menschen exprimiert werden.

Mit dem Raptor als Hauptverdächtigen führten die Hauptautorin und Doktorandin Dana Gwinn und andere Mitglieder des Shaw-Labors umfangreiche biochemische Studien durch, um zu zeigen, dass AMPK den Raptor als Reaktion auf Energiestress tatsächlich direkt phosphorylierte, dass die mTOR-Aktivität dann abnahm und dass all dies der Fall war hielten hungernde Zellen davon ab, sich zu teilen, bis sie zusammenfielen.

Die Studie liefert erstaunliche Einblicke in die Zurückhaltung von Mutter Natur, Strategien zu entwickeln, die den grundlegendsten Bedürfnissen von Organismen gerecht werden. „Die rudimentärste Information, die jede Zelle benötigt, ist einfach zu wissen, ob sich Nahrung in der Nähe befindet – das ist es, was AMPK wahrnimmt. Wenn dies nicht der Fall ist, müssen Sie Faktoren ausschalten, die das Zellwachstum anregen“, erklärt Shaw speziell gegenüber dem wachstumsfördernden Team von raptor und mTOR.

Und als ob das Lösen evolutionärer Rätsel und das Aufschlüsseln von Signalwegen zur Tumorsuppression nicht genug wäre, deutet Shaws Arbeit insgesamt auf einen noch tiefgreifenderen klinischen Zusammenhang hin: Das weit verbreitete Medikament Metformin gegen Typ-2-Diabetes aktiviert AMPK, was darauf hindeutet, dass der LKB1/AMPK-Signalweg eine molekulare Verbindung darstellt zwischen Diabetes und Krebs. „Dieser Kreislauf könnte zum Teil das erhöhte Krebsrisiko bei Typ-2-Diabetikern erklären“, sagt Shaw und weist darauf hin, dass viele von ihnen eine Veranlagung für Brust-, Prostata- oder Dickdarmkrebs haben.

Könnten Mutationen in Komponenten des LKB1/AMPK-Signalwegs beiden Pathologien zugrunde liegen? Und wenn ja, könnten Medikamente, die Diabetes wirksam bekämpfen, auch das Tumorwachstum hemmen?

Diese Fragen stehen als nächstes auf Shaws Agenda. „Wir werden diesen Signalweg nicht nur weiterhin biochemisch analysieren, sondern auch direkter testen, ob wir bestimmte Tumorarten in Mausmodellen mit Diabetes-Medikamenten behandeln können“, sagt Shaw.

Zu dieser Studie aus dem Shaw-Labor trugen auch die Postdoktoranden David Shackelford, Ph.D. und Annabelle Mery, Ph.D., die Doktorandin Maria Mihaylova sowie die Forschungsassistenten Debbie Vasquez und Daniel Egan bei.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.