Studie zeigt, dass Alzheimer-Medikamentenkandidaten die allgemeine Alterung umkehren

Studie zeigt, dass Alzheimer-Medikamentenkandidaten die allgemeine Alterung umkehren

Salk-Forscher zeigen, wie zwei experimentelle Alzheimer-Medikamente das Gehirn von Mäusen vor anderen Aspekten des Alterns schützen

LA JOLLA – In Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit verbessern die als CMS121 und J147 bekannten Prüfpräparate das Gedächtnis und verlangsamen die Degeneration von Gehirnzellen. Jetzt haben Salk-Forscher gezeigt, wie diese Verbindungen auch das Altern bei gesunden älteren Mäusen verlangsamen können, indem sie die Schäden an Gehirnzellen blockieren, die normalerweise während des Alterns auftreten, und die Konzentration bestimmter Moleküle auf die in jüngeren Gehirnen beobachteten Mengen wiederherstellen.

Die Studie wurde letzten Monat in der Zeitschrift veröffentlicht eLifelegt nahe, dass die Medikamentenkandidaten für die Behandlung eines breiteren Spektrums von Erkrankungen nützlich sein könnten, und weist auf einen neuen Weg hin, der normales Altern mit der Alzheimer-Krankheit verbindet.

„Diese Studie hat diese beiden Verbindungen nicht nur als Alzheimer-Medikamentenkandidaten bestätigt, sondern auch als potenziell noch nützlicher für ihre Anti-Aging-Wirkung“, sagt Pamela Maher, leitende Wissenschaftlerin bei Salk und Mitautorin der neuen Arbeit.

Das Alter ist der größte Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit – ab dem 65. Lebensjahr verdoppelt sich das Risiko, an der Krankheit zu erkranken, etwa alle fünf Jahre. Auf molekularer Ebene sind sich die Wissenschaftler jedoch nicht sicher, was mit zunehmendem Alter im Gehirn passiert und zur Entstehung von Alzheimer beiträgt.

„Der Beitrag altersbedingter schädlicher Prozesse zur Krankheit wurde bei der Entdeckung von Medikamenten gegen die Alzheimer-Krankheit weitgehend vernachlässigt“, sagt Antonio Currais, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der neuen Arbeit.

Maher und David Schubert, der Leiter des Cellular Neurobiology Lab von Salk, zuvor entwickeltes CMS121 und J147, Varianten pflanzlicher Verbindungen mit medizinischen Eigenschaften. Beide Verbindungen wurden positiv auf ihre Fähigkeit getestet, Neuronen am Leben zu erhalten, wenn sie zellulären Formen von Stress im Zusammenhang mit Alterung und Alzheimer ausgesetzt sind. Seitdem setzen die Forscher die Medikamentenkandidaten zur Behandlung von Alzheimer in Tiermodellen der Krankheit ein. Aber Experimente zeigen genau, wie die Verbindungen wirken vermuteten, dass sie auf molekulare Signalwege abzielten, von denen bekannt ist, dass sie für Langlebigkeit und Alterung wichtig sind.

In der neuen Forschung wandten sich Maher, Currais und ihre Kollegen einem Mäusestamm zu, der ungewöhnlich schnell altert. Einer Untergruppe dieser Mäuse wurde ab einem Alter von neun Monaten CMS121 oder J147 verabreicht – was dem späten mittleren Alter beim Menschen entspricht. Nach vier Monaten testete das Team das Gedächtnis und Verhalten der Tiere und analysierte genetische und molekulare Marker in ihren Gehirnen.

Die Tiere, denen einer der Wirkstoffkandidaten verabreicht wurde, schnitten nicht nur bei Gedächtnistests besser ab als Mäuse, die keine Behandlung erhalten hatten, sondern ihre Gehirne zeigten auch Unterschiede auf zellulärer und molekularer Ebene. Insbesondere die Expression von Genen, die mit den energieerzeugenden Strukturen der Zelle, den Mitochondrien, verbunden sind, blieb durch CMS121 und J147 mit zunehmendem Alter erhalten.

„Unter dem Strich verhindern diese beiden Verbindungen molekulare Veränderungen, die mit dem Altern einhergehen“, sagt Maher.

Detailliertere Experimente zeigten, dass beide Medikamente die Mitochondrien beeinflussten, indem sie den Spiegel des chemischen Acetyl-Coenzyms A (Acetyl-CoA) erhöhten. Als die Forscher in isolierten Gehirnzellen ein Enzym blockierten, das normalerweise Acetyl-CoA abbaut, oder wenn sie zusätzliche Mengen eines Acetyl-CoA-Vorläufers hinzufügten, sahen sie die gleiche positive Wirkung auf Mitochondrien und Energieerzeugung. Die Gehirnzellen wurden vor den normalen molekularen Veränderungen geschützt, die mit dem Altern einhergehen.

„Es gab bereits einige Daten aus Humanstudien, dass die Funktion der Mitochondrien im Alter negativ beeinflusst wird und dass es im Zusammenhang mit Alzheimer noch schlimmer ist“, sagt Maher. „Das trägt dazu bei, diese Verbindung zu festigen.“

Maher und Currais planen zukünftige Experimente, um die Auswirkungen von CMS121 und J147 auf die Alterung anderer Organe zu testen. Sie hoffen auch, die neuen Ergebnisse zur Entwicklung neuer Alzheimer-Medikamente nutzen zu können. Sie vermuten, dass die gezielte Behandlung anderer Moleküle im Acetyl-CoA-Weg zur Behandlung der Krankheit beitragen könnte.

„Wir verwenden jetzt verschiedene Tiermodelle, um zu untersuchen, wie dieser neuroprotektive Signalweg bestimmte molekulare Aspekte der mitochondrialen Biologie reguliert und welche Auswirkungen sie auf das Altern und Alzheimer haben“, sagt Currais.

Weitere Forscher an der Studie waren Ling Huang, Joshua Goldberg, Gamze Ates, António Pinto-Duarte, Maxim Shokhirev und David Schubert vom Salk Institute sowie Michael Petrascheck vom Scripps Research Institute. Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health, der Glenn Foundation for Medical Research, der Shiley Foundation und der Edward N. and Della L. Thome Memorial Foundation unterstützt.

David Schubert ist unbezahlter Berater für Abrexa Pharmaceuticals, ein Unternehmen, das an der Entwicklung von J147 für die Alzheimer-Therapie arbeitet. Das Salk Institute hält die Patente für CMS121 und J147.

DOI: 10.7554 / eLife.47866