Alzheimer-Medikament dreht die Uhr im Kraftwerk der Zelle zurück

Alzheimer-Medikament dreht die Uhr im Kraftwerk der Zelle zurück

Salk-Forscher identifizieren das molekulare Ziel von J147, das kurz vor klinischen Studien zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit steht

LA JOLLA – Das experimentelle Medikament J147 ist so etwas wie ein modernes Lebenselixier; Es hat sich gezeigt, dass es die Alzheimer-Krankheit behandelt und den Alterungsprozess bei Mäusen umkehrt, und ist fast bereit für klinische Studien am Menschen. Jetzt haben Salk-Wissenschaftler das Rätsel gelöst, was J147 genau tut. In einem Artikel, der am 7. Januar 2018 in der Zeitschrift veröffentlicht wurde AlternzelleSie berichten, dass das Medikament an ein Protein bindet, das in Mitochondrien, den Energieerzeugungskraftwerken der Zellen, vorkommt. Sie zeigten wiederum, dass es alternde Zellen, Mäuse und Fliegen jünger erscheinen lässt.

„Das bringt wirklich alles zusammen, was wir über J147 im Hinblick auf den Zusammenhang zwischen Alterung und Alzheimer wissen“, sagt er David Schubert, Leiter des Cellular Neurobiology Laboratory von Salk und leitender Autor des neuen Artikels. „Das Finden des Ziels von J147 war auch im Hinblick auf die Weiterentwicklung klinischer Studien von entscheidender Bedeutung.“

Schuberts Gruppe entwickelte J147 im Jahr 2011, nachdem sie nach Verbindungen aus Pflanzen gesucht hatte, die die zellulären und molekularen Zeichen der Alterung im Gehirn umkehren können. J147 ist eine modifizierte Version eines Moleküls (Curcumin), das im Currygewürz Kurkuma vorkommt. In den Jahren seitdem haben die Forscher gezeigt, dass die Verbindung kehrt Gedächtnisdefizite um, steigert die Produktion neuer Gehirnzellen und verlangsamt oder kehrt das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit bei Mäusen um. Allerdings wussten sie nicht, wie J147 auf molekularer Ebene funktioniert.

In der neuen Arbeit unter der Leitung von Schubert und Salk Research Associate Josh Goldberg nutzte das Team mehrere Ansätze, um herauszufinden, was J147 tut. Sie identifizierten das molekulare Ziel von J147 als ein mitochondriales Protein namens ATP-Synthase, das dabei hilft, ATP – die Energiewährung der Zelle – in den Mitochondrien zu erzeugen. Sie zeigten, dass sie durch die Manipulation seiner Aktivität neuronale Zellen vor den vielfältigen Toxizitäten schützen können, die mit dem alternden Gehirn einhergehen. Darüber hinaus wurde bereits gezeigt, dass die ATP-Synthase den Alterungsprozess kontrolliert C. elegans Würmer und Fliegen.

„Wir wissen, dass das Alter der größte Einzelfaktor für Alzheimer ist, daher ist es nicht verwunderlich, dass wir einen Angriffspunkt für Medikamente gefunden haben, der ebenfalls mit dem Altern in Zusammenhang steht“, sagt Goldberg, der Erstautor der Studie.

Weitere Experimente ergaben, dass die Modulation der Aktivität der ATP-Synthase mit J147 die Spiegel einer Reihe anderer Moleküle verändert – einschließlich des ATP-Spiegels selbst – und zu gesünderen, stabileren Mitochondrien im Alter und bei Krankheiten führt.

„Als wir mit den Experimenten begannen, war ich sehr überrascht, wie groß der Effekt war, den wir sahen“, sagt Schubert. „Wir können dies alten Mäusen verabreichen und es löst wirklich tiefgreifende Veränderungen aus, die diese Mäuse auf zellulärer und molekularer Ebene jünger aussehen lassen.“

Die Ergebnisse sind laut den Forschern nicht nur ermutigend für die Weiterentwicklung des Medikaments als Alzheimer-Behandlung, sondern legen auch nahe, dass J147 auch bei anderen altersbedingten Krankheiten nützlich sein könnte.

„Die Menschen haben immer gedacht, dass man für Alzheimer, Parkinson und Schlaganfall getrennte Medikamente braucht“, sagt Schubert. „Aber es kann sein, dass wir durch die gezielte Bekämpfung des Alterns viele pathologische Erkrankungen, die mit dem Alter einhergehen, behandeln oder verlangsamen können.“

Das Team führt bereits zusätzliche Studien zu den Molekülen durch, die durch die Wirkung von J147 auf die mitochondriale ATP-Synthase verändert werden – die wiederum neue Angriffspunkte für Medikamente sein könnten. J147 hat die von der FDA geforderten toxikologischen Tests an Tieren abgeschlossen und es werden Mittel gesucht, um klinische Phase-1-Studien an Menschen zu starten.

Weitere Forscher an der Studie waren A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, D. Daugherty, R. Dargusch und P. Maher vom Salk Institute; E. Ratliff und K. Finley von der San Diego State University; PB Esparza-Molto und JM Cuezva von der Universidad Autonoma de Madrid; und M. Petrascheck vom Scripps Research Institute.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse der National Institutes of Health, des California Institute of Regenerative Medicine, der Nomis Foundation, der Della Thome Foundation, der Bundy Foundation, der Hewitt Foundation und des Paul F. Glenn Center for Aging Research unterstützt das Salk Institute und die Waitt Foundation.