Algen liefern neue Hinweise auf Krebs

12. Oktober 2006

Algen liefern neue Hinweise auf Krebs

12. Oktober 2006

La Jolla, Kalifornien – Eine mikroskopisch kleine Grünalge half Wissenschaftlern am Salk Institute for Biological Studies, eine neuartige Funktion des Retinoblastom-Proteins (RB) zu identifizieren, das für seine Rolle als Tumorsuppressor in Säugetierzellen bekannt ist. Durch die Kopplung der Zellgröße mit der Zellteilung stellt RB sicher, dass die Zellen innerhalb eines optimalen Größenbereichs bleiben.

Ihre Ergebnisse werden in der Online-Ausgabe vom 12. Oktober veröffentlicht PLoS-Genetikzeigen, dass RB Zellen daran hindert, sich zu teilen, bevor sie eine Mindestgröße erreichen, und könnten neue Erkenntnisse über die Entstehung von Krebs liefern.

„Die richtige Größe ist für Zellen sehr wichtig, da sich ihre Physiologie ziemlich dramatisch ändert, wenn sich das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen ändert“, erklärt der leitende Autor James Umen, Ph.D., Assistenzprofessor und Hearst Endowment Chair im Plant Biology Laboratory von Salk. „Der menschliche Körper besteht aus Billionen von Zellen, von denen jede ihr Wachstum und ihre Teilung koordinieren muss, um das Größengleichgewicht aufrechtzuerhalten“, fügt er hinzu.

Dieser Prozess ist sehr streng reguliert und jeder Zelltyp bleibt immer in einem sehr engen Größenbereich, aber die Art und Weise, wie die Zellgröße bestimmt wird, bleibt rätselhaft. Es wird angenommen, dass in proliferierenden Zellen Kontrollmechanismen, sogenannte Kontrollpunkte, die Zellteilung verhindern, bis sie eine bestimmte Größe erreicht haben. Die Art der Kontrollpunkte hat sich jedoch als schwierig zu entschlüsseln erwiesen.

Zu verstehen, wie Zellen die gegensätzlichen Prozesse von Wachstum und Teilung ausgleichen, um eine Größenkontrolle zu erreichen, ist für Zellbiologen mehr als nur eine faszinierende intellektuelle Aufgabe: Der Verlust der Größenkontrolle ist ein Kennzeichen von Krebszellen, die schwerwiegende Mängel bei der Regulierung von Wachstum und Teilung aufweisen.

„In Säugetierzellen ist es sehr schwierig, die Größenkontrolle von der Kontrolle des Zellzyklus zu trennen, da es sehr leicht ist, die Zellgröße als indirekte Folge der Manipulation der Zellzyklusraten durcheinander zu bringen“, sagt Umen.

Die winzige einzellige Alge Chlamydomonas reinhardtii stellte einen Modellorganismus zur Verfügung, um den Zusammenhang zwischen Zellgröße und Wachstum zu untersuchen. In der Natur kommt der Organismus in Süß- und Brackwasser sowie in allen Arten von Böden vor. Seine nahen Verwandten haben sich an die rauen Bedingungen in Unterwasser-Thermalquellen und sogar an das Leben unter dem antarktischen Schelfeis angepasst. Im Labor, C. reinhardtii wurde zur Untersuchung landwirtschaftlicher, energiebezogener und medizinischer Fragestellungen eingesetzt.

Chlamydomonas eignet sich als Organismus zur Aufklärung der Kontrollmechanismen hinter der Zellgröße nicht nur aufgrund seiner Einfachheit, sondern auch aufgrund seines besonderen Zellzyklus: Während einer längeren Wachstumsphase vergrößern sich Zellen auf ein Vielfaches ihrer ursprünglichen Größe und teilen sich dann plötzlich mehrmals in schneller Folge Nachfolge. Trotz dieser schnellen Reaktion wird die Zellteilung durch einen Größenmechanismus streng kontrolliert, der sicherstellt, dass Tochterzellen niemals zu groß oder zu klein sind.

Im Verlauf früherer Arbeiten identifizierte Umen ein RB-Homolog, das durch das kodiert wird mat3 Gen hinein C. reinhardtii und entdeckte später Algen-Gegenstücke anderer Akteure im RB-Signalweg bei Menschen und Mäusen. Um ihre Funktion zu analysieren Chlamydomonas, isolierte das Salk-Team Zellen mit Mutationen in einzelnen Mitgliedern des RB-Signalwegs – und sofort begann alles schief zu gehen.

Umen erklärt: „Zellen mit Mutationen im C. reinhardtii RB-Homologe beginnen sich vorzeitig zu teilen und teilen sich weiterhin übermäßig, wodurch ungewöhnlich kleine Tochterzellen entstehen. Mutationen in den Algenversionen von zwei Schlüsselzielen des RB-Tumorsuppressors haben genau den gegenteiligen Effekt von RB-Mutationen und führen zu ungewöhnlich großen Zellen, die sich nicht teilen, wenn sie sollten.“ Diese Ergebnisse zeigen, dass Zellen, sobald sie eine kritische Größe erreicht haben, diese beiden RB-Zielproteine ​​benötigen, um sich planmäßig zu teilen.

„Das Interessante für uns ist, dass das gesamte genetische Modul von Algen über Pflanzen bis hin zum Menschen erhalten geblieben ist“, sagt Umen. „Es steuert seit weit über einer Milliarde Jahren die Zellteilung. Als sich mehrzellige Organismen entwickelten, wurde der RB-Weg für die Integration von Wachstumsfaktorsignalen genutzt, aber sein ursprünglicher Zweck in einzelnen Zellen war grundlegender: die Kopplung der Zellgröße an den Zellzyklusverlauf“, fügt er hinzu.

Kürzlich wurden Hinweise darauf gefunden, dass auch tierische Zellen über Größenkontrollpunkte verfügen, deren Natur noch unbekannt ist. „Unsere Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, dass die alte Größenkontrollfunktion für den RB-Weg, den wir entdeckt haben, funktioniert Chlamydomonas ist möglicherweise noch in tierischen Zellen vorhanden, wurde aber in ein größeres Netzwerk integriert, das auch auf extrazelluläre Eingaben von Wachstumsfaktoren reagiert. Es wird jetzt eine interessante Herausforderung sein, diese Funktion von RB in tierischen Zellen herauszufinden“, sagt er.

Zu den Forschern, die zu dieser Studie beigetragen haben, gehören der Postdoktorand und Erstautor Su-Chiung Fang, Ph.D., und der Laborassistent Chris de los Reyes.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.