Aggressive Hirntumoren können von einer Reihe von Zellen des Nervensystems ausgehen

Aggressive Hirntumoren können von einer Reihe von Zellen des Nervensystems ausgehen

Die Salk-Entdeckung kann Ärzten helfen, das Fortschreiten und Wiederauftreten von Hirntumoren zu verlangsamen

LA JOLLA, CA – Wissenschaftler glauben seit langem, dass Glioblastoma multiforme (GBM), die aggressivste Art von primärem Hirntumor, in Gliazellen entsteht, die das Stützgewebe im Gehirn bilden, oder in neuralen Stammzellen. In einem am 18. Oktober veröffentlichten Artikel in ForschungForscher des Salk Institute for Biological Studies haben jedoch herausgefunden, dass die Tumoren von anderen Arten differenzierter Zellen im Nervensystem, einschließlich kortikaler Neuronen, stammen können.

GBM ist einer der verheerendsten Hirntumore, die den Menschen betreffen können. Trotz Fortschritten in der genetischen Analyse und Klassifizierung bleibt die Prognose dieser Tumoren schlecht, da die meisten Patienten innerhalb von ein bis zwei Jahren nach der Diagnose sterben. Die Ergebnisse des Salk-Forschers bieten eine Erklärung für das Wiederauftreten von GBM nach der Behandlung und legen mögliche neue Angriffspunkte für die Behandlung dieser tödlichen Hirntumoren nahe.

Von links: Postdoktorandin Dinorah Friedmann-Morvinski und
Inder Verma, Professorin im Labor für Genetik von Salk.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Einer der Gründe für den Mangel an klinischen Fortschritten bei GBMs war das unzureichende Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen, durch die diese Tumoren entstehen und fortschreiten“, sagt er Inder Verma, ein Professor in Salk's Labor für Genetik und der Irwin and Joan Jacobs Chair in Exemplary Life Science.

Um diesen Prozess besser zu verstehen, nutzte Vermas Team die Kraft modifizierter Viren, sogenannter Lentiviren, um leistungsstarke Tumorsuppressorgene zu deaktivieren, die das Wachstum von Zellen regulieren und die Entwicklung von Tumoren hemmen. Wenn diese Tumorsuppressoren deaktiviert sind, haben Krebszellen freien Lauf und können unkontrolliert wachsen.

Zu diesem Zweck befestigten Verma und seine Kollegen kleine RNA-Moleküle, sogenannte Short-Hairpin-RNAs, an den veränderten Viren und injizierten sie direkt in sehr wenige Zellen im Gehirn gentechnisch veränderter Mäuse, die ein Enzym namens CRE speziell in Neuronen, Astrozyten, exprimieren oder neurale Stammzellen. Die veränderten Viren zielen auf zwei Gene ab – Neurofibromatose 1 (NF1) und p53 – die, wenn sie mutiert sind, an schweren Gliomen wie GBM beteiligt sind. Mithilfe ausgefeilter Analysetechniken entdeckten sie, dass von den Lentiviren genetisch umgewandelte Neuronen, die auch grün fluoreszierendes Protein (GFP) als Marker zur Verfolgung des Fortschreitens von Tumoren produzieren, in der Lage sind, bösartige Gliome zu bilden.

Die blauen, grünen, roten und gelben Farben in diesem Bild weisen darauf hin, dass diese Neuronen Proteine ​​produzieren, die für unreife Nervenzellen typisch sind, ein Beweis dafür, dass sie in einen stammzellähnlichen Zustand zurückgekehrt sind. Salk-Wissenschaftler fanden heraus, dass reife kortikale Neuronen in der Lage sind, in diesen unreifen Zustand zurückzukehren und sich zu einer aggressiven Art von Hirntumor zu entwickeln, von dem früher angenommen wurde, dass er sich nur aus neuralen Stammzellen oder Gliazellen, einem anderen Zelltyp im Gehirn, entwickelt.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung von Dinorah Friedmann-Morvinski

Da bisher nicht über den Ursprung von Glioblastomen in Neuronen berichtet wurde, lieferten die Salk-Wissenschaftler weitere Beweise dafür, dass reife Neuronen durch diese Onkogene transformiert werden können, indem sie kortikale Neuronen aus gentechnisch veränderten Mäusen isolierten und sie mit einem der Lentiviren transduzierten. Die den Mäusen zurücktransplantierten Neuronen entwickelten die gleichen Tumoren wie im Labor.

„Unsere Ergebnisse“, sagt Hauptautorin Dinorah Friedmann-Morvinski, Postdoktorandin am Labor für Genetik, „deuten darauf hin, dass reife, differenzierte Zellen die Fähigkeit erlangen, sich neu zu programmieren, wenn zwei kritische Gene – NF-1 und p53 – deaktiviert werden [ dedifferenzieren] in einen neuroprogenitorzellähnlichen Zustand, der nicht nur ihre Plastizität aufrechterhalten kann, sondern auch die Zellvielfalt entstehen lässt, die bei malignen Gliomen beobachtet wird.“

Wenn Wissenschaftler den Prozess der Dedifferenzierung oder Proliferation dedifferenzierter Neurovorläuferzellen blockieren können, können sie möglicherweise das Fortschreiten des Tumors stoppen. Das ist bei einer aggressiven Erkrankung wie GBM wegen der hohen Rezidivrate wichtig.

„Unsere Ergebnisse bieten eine Erklärung für das Wiederauftreten von Gliomen nach der Behandlung“, sagt Verma, „denn jede Tumorzelle, die nicht ausgerottet wird, kann sich weiter vermehren und die Tumorbildung induzieren, wodurch der Zyklus der kontinuierlichen Zellreplikation zur Bildung bösartiger Gliome aufrechterhalten wird.“

Die Wissenschaftler sagen, dass die Tumoren in ihrem Mausmodell GBMs ähneln, die Menschen befallen. Da sie die gleiche Pathologie und charakteristische genetische Signatur aufweisen, können Wissenschaftler potenzielle Therapien an Mäusen untersuchen, die theoretisch auch beim Menschen wirken sollten. Obwohl sie GBM möglicherweise nicht beseitigen, können diese Therapien das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die Lebensqualität der Patienten verbessern.

Weitere Forscher an der Studie waren Eugene Ke, Yasushi Soda, Tomotoshi Marumoto und Oded Singer vom Salk Institute; und Eric Bushong und Mark Ellisman von der University of California, San Diego.

Die Arbeit wurde unterstützt durch die National Institutes of Health, Ipsen/Biomeasure, hat das Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, hat das HN und Frances C. Berger-Stiftungund die Nationales Zentrum für Forschungsressourcen.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.