Überraschenderweise wirken manche Alzheimer-Plaques möglicherweise schützend und nicht zerstörerisch

Überraschenderweise wirken manche Alzheimer-Plaques möglicherweise schützend und nicht zerstörerisch

Salk-Wissenschaftler stellen fest, dass Immunzellen des Gehirns als Abwehr bei Alzheimer einige Plaques bilden, was auf eine neue therapeutische Richtung hindeutet

LA JOLLA – Eines der charakteristischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit (AD) ist die Bildung von Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn. Die meisten Therapien zur Behandlung von AD zielen auf diese Plaques ab, haben jedoch in klinischen Studien weitgehend versagt. Neue Forschungen von Salk-Wissenschaftlern stellen herkömmliche Ansichten über den Ursprung einer vorherrschenden Art von Plaque auf den Kopf und weisen auf einen Grund hin, warum Behandlungen erfolglos waren.

Die traditionelle Ansicht besagt, dass die Müll beseitigenden Immunzellen des Gehirns, sogenannte Mikroglia, das Wachstum von Plaques hemmen, indem sie diese „fressen“. Die Salk-Wissenschaftler zeigen stattdessen, dass Mikroglia die Bildung von Plaques mit dichtem Kern fördern und dass diese Aktion dünnes Plaquematerial von Neuronen wegfegt, wo es zum Zelltod führt. Die Studie, die veröffentlicht wurde in Nature Immunology am 15. April 2021 legt nahe, dass Plaques mit dichtem Kern eine schützende Rolle spielen, sodass Behandlungen zu ihrer Zerstörung möglicherweise mehr schaden als nützen.

„Wir zeigen, dass sich Plaques mit dichtem Kern nicht spontan bilden. Wir glauben, dass sie von Mikroglia als Abwehrmechanismus aufgebaut werden, daher sollte man sie am besten in Ruhe lassen“, sagt er Greg Lemke, Professor am Labor für Molekulare Neurobiologie von Salk. „Es gibt verschiedene Bemühungen, die FDA dazu zu bringen, Antikörper zuzulassen, deren klinische Hauptwirkung darin besteht, die Bildung dichter Plaques zu reduzieren, aber wir argumentieren, dass das Aufbrechen der Plaques möglicherweise mehr Schaden anrichtet.“

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurologische Erkrankung, die zu Gedächtnisverlust, Denkstörungen und Verhaltensänderungen führt, die sich mit zunehmendem Alter verschlimmern. Die Krankheit scheint durch abnormale Proteine ​​verursacht zu werden, die sich zwischen Gehirnzellen ansammeln und die charakteristischen Plaques bilden, die die Aktivität unterbrechen, die die Zellen am Leben erhält.

Es gibt zahlreiche Formen von Plaque, aber die beiden häufigsten werden als „diffus“ und „dichtkernig“ bezeichnet. Bei diffusen Plaques handelt es sich um locker organisierte, amorphe Wolken. Dichte Plaques haben ein kompaktes Zentrum, das von einem Halo umgeben ist. Wissenschaftler gehen allgemein davon aus, dass beide Arten von Plaque spontan durch eine übermäßige Produktion eines Vorläufermoleküls namens Amyloid-Vorläuferprotein (APP) entstehen.

Aber laut der neuen Studie sind es tatsächlich Mikroglia, die im Rahmen ihrer Zellreinigung Plaques mit dichtem Kern aus diffusen Amyloid-Beta-Fibrillen bilden.

Dies baut auf a 2016 Entdeckung vom Lemke-Labor, das feststellte, dass beim Tod einer Gehirnzelle ein Fettmolekül von der Innenseite zur Außenseite der Zelle wandert und signalisiert: „Ich bin tot, iss mich.“ Mikroglia verschlingen oder „fressen“ dann über Oberflächenproteine, sogenannte TAM-Rezeptoren, die tote Zelle mit Hilfe eines Zwischenmoleküls namens Gas6. Ohne TAM-Rezeptoren und Gas6 können sich Mikroglia nicht mit toten Zellen verbinden und diese verzehren.

Die aktuelle Arbeit des Teams zeigt, dass nicht nur tote Zellen das Eat-Me-Signal und Gas6 aufweisen, sondern auch die bei der Alzheimer-Krankheit vorherrschenden Amyloid-Plaques. Anhand von Tiermodellen konnten die Forscher erstmals experimentell nachweisen, dass Mikroglia mit TAM-Rezeptoren über das Eat-Me-Signal und Gas6 Amyloid-Plaques fressen. Bei Mäusen, denen die TAM-Rezeptoren fehlten, waren die Mikroglia nicht in der Lage, diese Funktion zu erfüllen.

Sie gruben tiefer und verfolgten die Plaques mit dichtem Kern mithilfe von Live-Bildgebung. Zu ihrer großen Überraschung entdeckte das Team, dass eine Mikrogliazelle, nachdem sie eine diffuse Plaque gefressen hat, das eingeschlossene Amyloid-Beta in ein stark saures Kompartiment überführt und es in ein stark verdichtetes Aggregat umwandelt, das dann auf eine Plaque mit dichtem Kern übertragen wird. Die Forscher gehen davon aus, dass dies ein vorteilhafter Mechanismus ist, der diffuse Plaques in dichtem Kern organisiert und die interzelluläre Umgebung von Trümmern befreit.

„Unsere Forschung scheint zu zeigen, dass es offenbar schädlichere Auswirkungen gibt, wenn weniger Plaques mit dichtem Kern vorhanden sind“, sagt Youtong Huang, Erstautor der Studie. „Bei diffuseren Plaques gibt es eine Fülle dystrophischer Neuriten, ein Indikator für neuronale Schäden. Ich glaube nicht, dass es eine eindeutige klinische Entscheidung darüber gibt, welche Art von Plaque mehr oder weniger schädlich ist, aber durch unsere Forschung scheinen wir herausgefunden zu haben, dass Plaques mit dichtem Kern etwas harmloser sind.“

Ihre Ergebnisse deuten auf neue Wege zur Entwicklung einer Behandlung der Alzheimer-Krankheit hin, beispielsweise die Steigerung der Expression von TAM-Rezeptoren auf Mikroglia, um die Bildung von Plaques mit dichtem Kern zu beschleunigen. Das Team möchte kognitive Studien durchführen, um herauszufinden, ob eine Erhöhung der Aktivität mikroglialer TAM-Rezeptoren die Auswirkungen von AD lindern würde.

Lemke, Inhaberin des Françoise-Gilot-Salk-Vorsitzes, glaubt, dass die derzeitige Misserfolgsrate der meisten Alzheimer-Medikamentenstudien bald ein Ende hat. „Einige Leute sagen, dass das relative Scheitern von Studien, die Plaques mit dichtem Kern zerstören, die Vorstellung widerlegt, dass Amyloid-Beta eine schlechte Sache im Gehirn ist“, sagt Lemke. „Aber wir argumentieren, dass Amyloid-Beta immer noch eindeutig eine schlechte Sache ist; Man muss sich nur fragen, ob Plaques mit dichtem Kern eine schlechte Sache sind.“

Lemke schlägt vor, dass Wissenschaftler, die nach einem Heilmittel für Alzheimer suchen, aufhören sollten, sich auf das Aufbrechen dichter Plaques zu konzentrieren, und stattdessen nach Behandlungen suchen sollten, die entweder die Produktion von Amyloid-beta überhaupt reduzieren, oder nach Therapien, die den Abtransport von Amyloid-beta erleichtern des Gehirns insgesamt.

Weitere Autoren der Studie sind Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O'Connor, Nasun Hah, Ling Huang und Axel Nimmerjahn von Salk.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der US National Institutes of Health unterstützt; der Cure Alzheimer's Fund; der Coins for Alzheimer's Research Trust; der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust; Die Kanzlerin der UC San Diego Goeddel, Marguerite Vogt, und die Graduiertenstipendien des HA und des Mary K. Chapman Charitable Trust; und Anderson, Postdoktorandenstipendien der NOMIS Foundation und der Sweden-America Foundation.

DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5